Análogos de Cilostazol.

Un compuesto seleccionado de: **Fórmula**

y o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Análogos de Cilostazol.

Solicitud relacionada Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional US con nº 60/926.100, presentada el 25 de abril de 2007.

Antecedentes de la invención El cilostazol se conoce por el nombre químico 6-[4- (1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il) butoxi]3, 4-dihidro-2 (H) -quinolinona. Se comercializa bajo el nombre comercial PLETAL® (Otsuka America Pharmaceutical, Inc.) en los Estados Unidos para el tratamiento de la claudicación intermitente y bajo el nombre comercial PLETAL® en Japón y Corea del Sur para el tratamiento de la enfermedad arterial oclusiva crónica, incluidas las complicaciones diabéticas de la vasculatura periférica. El cilostazol también está aprobado en Europa. La dosis diaria recomendada es de 100 mg BID, con 50 mg BID recomendada si se administra conjuntamente con inhibidores potentes de CYP3A4 y CYP2C19.

El cilostazol es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III con actividad antiplaquetaria y antitrombótica. Más específicamente, cilostazol y varios de sus metabolitos son inhibidores (PDE III inhibidores) de la fosfodiesterasa III AMP cíclico (cAMP) , inhibiendo la actividad de la fosfodiesterasa y suprimiento la degradación de cAMP. Esta acción da lugar a un aumento de cAMP en las plaquetas y los vasos sanguíneos, lo que conduce a la inhibición de la agregación de plaquetas y la vasodilatación, respectivamente. Por ejemplo, cilostazol inhibe reversiblemente la agregación plaquetaria inducida por una variedad de estímulos, incluyendo trombina, ADP, colágeno, ácido araquidónico, epinefrina, y el esfuerzo cortante.

Actualmente, hay quince ensayos clínicos en marcha para cilostazol en las áreas de infarto cerebral, trastornos cerebrovasculares, aterosclerosis, complicaciones de la diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Reynaud, claudicación intermitente, enfermedad isquémica del corazón, y síndrome coronario agudo.

Los ensayos adicionales están investigando cilostazol en combinación con otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, los ensayos están investigando cilostazol en combinación con aspirina en pacientes con ictus isquémico ("Overcome Biochemical Aspirin Resistane [sic] Through Cilostazol Combination (ARCC) ") y en combinación con la aspirina en pacientes con apoplejía crónica que estudian el efecto de la aspirina más cilostazol y aspirina sola en la progresión de la estenosis arterial intracraneal, en 200 pacientes con apoplejía crónica con el 50 a 99% de estenosis.

A pesar de las actividades beneficiosas de cilostazol, hay una necesidad continua de nuevos compuestos para el tratamiento de las enfermedades y afecciones anteriormente mencionadas.

Resumen de la invención Esta invención se refiere a nuevos compuestos que son derivados del inhibidor de la fosfodiesterasa, cilostazol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta invención proporciona también composiciones libres de pirógeno que comprenden uno o más compuestos de la invención y el uso de los compuestos y composiciones divulgadas en procedimientos de tratamiento de enfermedades y afecciones que se tratan mediante la administración de un inhibidor de la fosfodiesterasa, tales como cilostazol. La invención también se refiere al uso de los compuestos y composiciones divulgados como reactivos en estudios analíticos que implican cilostazol.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los términos "mejorar" y "tratar" se usan indistintamente e incluyen tanto el tratamiento terapéutico y el tratamiento profiláctico (que reduce la probabilidad de desarrollo) . Ambos términos significan reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener, o estabilizar el desarrollo o progresión de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno delineado en la presente memoria) , disminuir la severidad de la enfermedad o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad.

Por "enfermedad" se refiere a cualquier afección o trastorno que daña o interfiere con la función normal de una célula, tejido u órgano.

Se reconocerá que algunas variaciones de la abundancia isotópica natural se producen en un compuesto sintetizado según el origen de las materias químicas utilizadas en la síntesis. Por lo tanto, una preparación de cilostazol inherentemente contendrá pequeñas cantidades de isotopólogo deuterados. La concentración de hidrógeno, abundante de manera natural y estable tales isótopos de carbono, a pesar de esta variación, es pequeño y carece de importancia en comparación con el grado de sustitución isotópica estable de compuestos de la presente invención. Véase, por ejemplo, Wada, E., et al, Seikagaku, 66:. 15 (1994) ; Ganes, LZ, et al., Comp. Biochem. Physiol A Mol. Integr. Physiol, 119: 725 (1998) .

Los compuestos de la presente invención se distinguen de tales formas menores que existen de manera natural en que el término "compuesto" como se usa en esta invención se refiere a una composición de materia que tiene un factor de enriquecimiento isotópico mínimo de al menos 500 (7, 5% de incorporación de deuterio) para cada átomo de deuterio que está presente en un sitio designado como un sitio de deuteración en el compuesto 106 ó 110.

En los compuestos de la invención, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo en particular está destinado a representar cualquier isótopo estable de este átomo a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", la posición se entiende que tienen hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural.

El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se usa aquí se entiende la relación entre la abundancia isotópica en una posición especificada en un compuesto de esta invención y la abundancia natural del isótopo. La abundancia natural de deuterio es del 0, 015%.

En otras realizaciones, un compuesto de esta invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada deuterio presente en un sitio designado como un sitio potencial de deuteración en el compuesto de al menos 1000 (15% de incorporación de deuterio) , al menos 1500 (22, 5% de incorporación de deuterio ) , al menos 2000 (30% de incorporación de deuterio) , al menos 2500 (37, 5% de incorporación de deuterio) , al menos 3000 (45% de incorporación de deuterio) , al menos 3500 (52, 5% de incorporación de deuterio) , al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio ) , al menos 4500 (67, 5% de incorporación de deuterio) , al menos 5000 (75% de deuterio) , al menos 5500 (82, 5% de incorporación de deuterio) , al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio) , al menos 6333, 3 (95% de incorporación de deuterio) , al menos 6466, 7 (97% de incorporación de deuterio) , al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio) , o al menos 6633, 3 (99, 5% de incorporación de deuterio) .

Se entiende que el factor de enriquecimiento isotópico de cada deuterio presente en un sitio designado como un sitio de deuteración es independiente de otros sitios deuterados. Por ejemplo, si hay dos sitios de deuteración en un compuesto un sitio podría ser deuterado al 22, 5%, mientras que el otro podría ser deuterado al 37, 5% y aún ser considerado un compuesto en el que el factor de enriquecimiento isotópico es de al menos 1500 (22, 5%) .

La fórmula estructural representada en la presente memoria puede o no puede indicar si átomos en ciertas posiciones están enriquecidos isotópicamente. En una realización más general, cuando una fórmula estructural en silencio con respecto a si una posición particular es isotópicamente enriquecido, es de entender que los isótopos estables en la posición particular están presentes en abundancia natural, o, alternativamente, que esa posición particular es isotópicamente enriquecido con uno o más isótopos naturales estables. En una realización más específica, los isótopos estables están presentes en abundancia natural en todas las posiciones en un compuesto no designadas específicamente como ser enriquecido isotópicamente.

El término "isotopólogo" se refiere a una especie que difiere de un compuesto específico de esta invención sólo en la composición isotópica de los mismos o de sus iones. Isotopólogo pueden diferir en el nivel de enriquecimiento isotópico en una o más posiciones y/o en la (s) posición (posiciones) de enriquecimiento isotópico.

El término "compuesto", como se usa en este documento, también se pretende incluir cualquiera de las sales, solvatos o hidratos de los mismos. Por lo tanto, se debe entender que cuando cualquier compuesto se denomina en la presente memoria por su nombre y estructura, sales, solvatos e hidratos de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de:

y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica libre de pirógeno que comprende el compuesto de la reivindicación 1, y un 10 vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. La composición de la reivindicación 2, que comprende además un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de un paciente que sufre de o es susceptible a una enfermedad oclusiva arterial, una claudicación intermitente o una apoplejía.

4. La composición de la reivindicación 3, en el que el segundo agente terapéutico se selecciona de aspirina, clopidogrel y probucol.

5. Un compuesto representado por una de las siguientes fórmulas estructurales:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada entre enfermedad arterial oclusiva crónica, complicaciones de la diabetes mellitus, claudicación intermitente, proliferación de la íntima, reestenosis, estenosis arterial intracraneal, apoplejías recurrentes, infarto cerebral, trastornos cerebrovasculares, artrosclerosis, complicaciones aterotrombosis, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, disfunción sexual, úlceras, limitación de la circulación cerebral, trastornos de trombolíticos, inflamación, hipotensión, asma, enfermedad isquémica del corazón, enfermedad cardíaca coronaria y síndrome coronario agudo.

6. El compuesto de la reivindicación 5 para uso en el tratamiento de la enfermedad arterial oclusiva crónica, claudicación intermitente o apoplejía.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por una de las fórmulas siguientes:

y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de la enfermedad arterial oclusiva, claudicación intermitente o apoplejía y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Paquete que comprende a) composición farmacéutica que comprende i) un compuesto representado por una de las fórmulas siguientes:

y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable; y

b) aspirina,

para prevenir la reestenosis o trombosis del estent en un paciente siguiente a la implantación de un estent liberador de fármaco en el paciente.

9. Una composición farmacéutica que comprende: a) un compuesto representado por una de las fórmulas siguientes:

y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) un vehículo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de la diabetes tipo 2 o síndrome metabólico X en un paciente en necesidad del mismo.