Análogo fosfolipídico para el diagnóstico in vivo de cánceres.

Un compuesto para su uso en detectar y localizar in vivo cáncer de pulmón,

carcinoma de célulasescamosas, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer ovárico, glioma, carcinosarcoma y cáncer pancreático en unsujeto humano, compuesto que es 18-(p-yodofenil)octadecilfosfocolina marcada con 124I.

Análogo fosfolipídico para el diagnóstico in vivo de cánceres Antecedentes de la invención La invención se refiere, en general, a formación de imágenes de diagnóstico de tumores y, específicamente, se refiere a formación de imágenes de tumores usando análogos fosfolipídicos.

La detección temprana del cáncer ha sido uno de los objetivos principales de la tecnología de formación de imágenes moderna, puesto que la identificación de un presunto tumor en una etapa localizada mejora significativamente las oportunidades de tratamiento exitoso y eliminación del tejido canceroso. Por lo tanto, se han diseñado un gran número de estrategias de formación de imágenes usando una variedad de técnicas y modalidades para ayudar al médico a hacer un diagnóstico exacto lo antes posible.

Desafortunadamente, las técnicas de formación de imágenes convencionales tales como tomografía computerizada (TC) e IRM (formación de imágenes por resonancia magnética) están limitadas en su capacidad de proporcionar un diagnóstico concluyente de una presunta lesión, puesto que solo son capaces de observar diferencias en la densidad o morfología de los tejidos. A menudo, es necesario un procedimiento de biopsia más invasivo y costoso para proporcionar un diagnóstico definitivo. En contraposición, las técnicas de medicina nuclear tales como tomografía por emisión de positrones (TEP) y tomografía por emisión monofotónica (SPECT) pueden proporcionar información funcional o bioquímica sobre un órgano o zona particular de interés. Sin embargo, el éxito de esas técnicas de formación de imágenes nucleares depende en gran parte de la captación selectiva y detección de productos radiofarmacéuticos apropiados. La captación selectiva, a su vez, depende del desarrollo de productos radiofarmacéuticos con un alto grado de especificidad por el tejido diana. Desafortunadamente, los agentes localizadores de tumor desarrollados hasta ahora para aplicaciones oncológicas tienen solo una aplicación limitada.

Por ejemplo, uno de estos compuestos de la técnica anterior, citrato de galio 67Ga, se identificó originalmente por su capacidad de acumularse en tejido tumoral. Desgraciadamente, el citrato de calcio 67Ga se incorpora a una variedad de otras lesiones no cancerosas también, incluyendo lesiones inflamatorias y pueden acumularse también cantidades inaceptables de radiactividad en el tejido de hígado y bazo. El rápido aumento de un producto radiofarmacéutico en estos órganos puede interferir gravemente con la formación de imágenes de lesiones cercanas y tener también un impacto negativo sobre la dosificación que puede administrarse a un paciente con seguridad.

Un enfoque alternativo ha sido desarrollar anticuerpos monoclonales (Mab) radiomarcados dirigidos a antígenos específicos de tumores. Sin embargo, estos anticuerpos monoclonales son solo específicos del tejido tumoral particular para el que se han producido y por lo tanto no se localizarán generalmente en tejido neoplásico. Además, el uso de Mab para formación de imágenes de diagnóstico ha conducido a problemas adicionales, incluyendo grados variables de expresión de antígeno, baja captación tumoral, unión no específica y reacciones inmunogénicas adversas.

En un intento de enfrentarse a estos problemas, los autores de la presente invención han identificado y desarrollado recientemente una serie de compuestos novedosos que demuestran una especificidad tumoral útil. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n.ºs 4.925.649, 4.965.391, 5.087.721, 5.437.030 y 6.417.384. Se cree que estos análogos de éter fosfolipídico radioyodados aprovechan una característica bioquímica única de las células tumorales malignas, concretamente, la alta concentración de éteres lipídicos de origen natural en las membranas celulares tumorales respecto a los tejidos normales correspondientes. Aunque no se entiende completamente el mecanismo preciso de acción, la hipótesis predominante es que los análogos de éter fosfolipídico se atrapan en las membranas tumorales. En consecuencia, estos compuestos se localizan en tejido tumoral y permanecen en el sitio para aplicaciones de diagnóstico y/o terapéuticas.

La retención selectiva de los análogos de éter fosfolipídico radiomarcados descrita en las patentes anteriores se ha demostrado en una variedad de xenoinjertos de tumor de roedor y animales y no en modelos tumorales espontáneos que se cree que imitan más estrechamente la enfermedad humana. Desgraciadamente, los datos obtenidos a partir de estos estudios han demostrado también un aclaramiento relativamente rápido del compuesto radiofarmacéutico de la sangre y una acumulación indeseable en tejidos no diana. Como se ha mencionado anteriormente, la captación por tejido no diana puede reducir la eficacia de la formación de imágenes de radiodiagnóstico al crear una alta actividad de fondo, o causar una exposición excesiva de tejidos radiosensibles a la radiactividad inyectada.

En consecuencia, sigue habiendo una necesidad significativa en la técnica de productos radiofarmacéuticos que exhiban un aclaramiento rápido de tejidos no diana así como una semivida extendida en el plasma, reteniendo su especificidad y avidez por tejidos neoplásicos. Dicho agente no solo debería ayudar a la formación de imágenes no invasivas de tumores primarios y metástasis, sino que debería servir también como vehículo de un agente citotóxico para erradicación específica de sitio de tejido tumoral maligno, especialmente en lo que se refiere a las formas de cánceres más frecuentemente diagnosticadas. Es adicionalmente deseable que los productos radiofarmacéuticos sean selectivos de tumores malignos y no de tejidos precancerosos, incluyendo adenomas e hiperplasia.

Se diagnostican aproximadamente 147.000 nuevos casos de cáncer colorrectal cada año en los Estados Unidos.

Por tanto, el cáncer colorrectal es el cuarto cáncer más común, dando cuenta de 60.000 muertes al año1. El tratamiento depende principalmente de la etapa del cáncer, pero puede incluir cirugía, radiación, quimioterapia y/o radiofrecuencia o crioablación. En los seguimientos rutinarios de pacientes de cáncer colorrectal, sin embargo, la determinación del antígeno carcinoembriónico (CEA) , un marcador de tumor colorrectal y colonoscopias repetidas5 no consiguen detectar la enfermedad recurrente en más del 50% de los pacientes6. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollo de procedimientos adicionales para la detección de enfermedad recurrente. Además, durante el tratamiento y diagnóstico usando exploración por TC y ablación por RF, la información funcional de exploraciones por TC es difícil de obtener. Con TC helicoidal de contraste potenciado, puede valorarse la vascularidad del tumor en cierto grado, pero no hay modo de determinar exactamente si permanecen en la lesión por RF células tumorales viables. Además, las lesiones térmicas creadas por RF tienen normalmente un borde de inflamación circundante en exploraciones por CT después del procedimiento durante hasta 6 meses después del procedimiento. Se ha usado exploración por TEP para seguir a los pacientes después de ablación, pero el borde de inflamación circundante de las lesiones térmicas por RF normalmente exhibe una captación aumentada, incluso en ausencia de tumor viable. Esto reduce la sensibilidad y especificidad para la detección temprana de tumor recurrente. En consecuencia, son preferibles agentes como NM404 que son selectivos y se retienen indefinidamente por células tumorales malignas, al contrario que FDG que no es selectiva de células tumorales y va a sitios infecciosos e hiperplasias (esófago de Barret) . Además, los compuestos como NM404 que contienen 124I, que tiene una semivida física de 4 días y puede enviarse a cualquier lugar del mundo, son preferibles en comparación con FDG, que tiene una semivida de 110 minutos y por lo tanto puede tener solo una distribución limitada a 321, 87 km (200 millas) del sitio de producción. Se prefieren además compuestos como NM404 que experimentan una retención prolongada (no metabolizados) puesto que es más probable que puedan tener un potencial terapéutico significativo cuando se emparejan con un radioisótopo apropiado como 131I. También, los compuestos como NM404, que pueden marcarse con una variedad de isótopos de yodo y tienen una versatilidad elevada (diagnóstico y terapia, así como herramienta para estudios animales experimentales) , son preferibles en comparación con FDG, que está limitada a 18F para exploración por TEP o potencialmente 19F (estable) para formación de imágenes por resonancia magnética aunque a niveles de sensibilidad muy bajos. Independientemente de su capacidad de orientación a tumor, la FDG, debido a su rápido... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para su uso en detectar y localizar in vivo cáncer de pulmón, carcinoma de células escamosas, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer ovárico, glioma, carcinosarcoma y cáncer pancreático en un sujeto humano, compuesto que es 18- (p-yodofenil) octadecilfosfocolina marcada con 124I.

2. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es administrado al sujeto para su uso por inyección intravenosa de una preparación líquida.

3. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para detectar y localizar in vivo cáncer de pulmón, carcinoma de células escamosas, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer ovárico, glioma, carcinosarcoma y cáncer pancreático en un sujeto humano, en el que el compuesto es 18- (p-yodofenil) octadecilfosfocolina marcada 124I.

con 4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el medicamento está en forma de una preparación líquida y es administrado al sujeto por inyección intravenosa.

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