Alquiltiofenil guanidinas marcadas con 18F o 11C para obtención de imágenes médicas.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal o solvato del mismo,

en donde:

R1 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R2 y R4 se seleccionan independientemente cada uno de alquilo C1-4, alquilo [11C]-C1-4, y fluoroalquilo [18F]-C1-4, acondición de que al menos uno de R2 y R4 sea alquilo [11C]-C1-4 o fluoroalquilo [18F]-C1-4; yR3 es halo.

Alquiltiofenil guanidinas marcadas con 18F o 11C para obtención de imágenes médicas La presente invención se refiere al campo de la obtención de imágenes médicas, en particular a la tomografía de emisión de positrones (PET) , y proporciona compuestos y métodos para obtener imágenes de receptores del sistema nervioso central (SCN) .

El receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) es uno de los principales subtipos de receptores glutamatérgicos, y está ampliamente aceptado que juega un papel crucial en la depresión a largo plazo, la potenciación a largo plazo y la plasticidad neuronal en el desarrollo. Se ha encontrado excitotoxicidad inducida por NMDA, que es debida al menos en parte a una sobreactivación o estimulación prolongada de los receptores de NMDA en muchas enfermedades del SCN, tales como apoplejía, trauma cerebral o de la médula espinal, epilepsia, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington. Se han investigado varios compuestos como radioligandos potenciales para estudiar el sitio del canal iónico del receptor de NMDA in vivo usando PET. Sin embargo, la mayoría de estos compuestos han sufrido las desventajas de una escasa penetración de la barrera sangre-cerebro o una alta unión no específica.

La solicitud de patente internacional WO 94/27591 describe ciertas guanidinas sustituidas y su uso para terapia. La solicitud de patente internacional WO 2004/007440 describe derivados de guanidina radiomarcados y su uso para obtener imágenes de receptores del sistema nervioso central (SNC) , estos derivados han resultado requerir una complicada purificación por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) después de su síntesis, y sólo proporcionan rendimientos bajos a moderados, con tiempos de preparación relativamente largos, de alrededor de 45 minutos. Por lo tanto, existe una necesidad de una química de marcado mejorada con respecto a rendimientos globales, tiempo de preparación y simplicidad de preparación. Además, para permitir un tiempo de barrido más largo y aumentar la disponibilidad de tales trazadores, hay una necesidad de radioligandos adicionales para el receptor de NMDA.

Waterhouse et al. describen derivados de guanidina marcados con [11C] en J. Label Compd. Radiopharm. 2002; 45; 955-964. Dumont et al. afirman que se pueden usar para radiomarcado derivados de guanidina sustituidos con restos fenilo que llevan átomos de azufre (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002; 1583-1586) .

Por consiguiente, en un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) :

o una sal o solvato del mismo, en donde: R1 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R2 y R4 se seleccionan independientemente cada uno de alquilo C1-4, alquilo [11C]-C1-4, y fluoroalquilo [18F]-C1-4, a condición de que al menos uno de R2 y R4 sea alquilo [11C]-C1-4 o fluoroalquilo [18F]-C1-4; y R3 es halo. R1 es preferiblemente hidrógeno o metilo, más preferiblemente metilo.

Uno de R2 o R4 es preferiblemente -11CH3, -11CH2CH3, o -11CH2CH2CH3, -CH218F, -CH2CH218F, o -CH2CH2CH218F, y

es más preferiblemente -11CH3 o -CH218F; y el otro grupo R2 o R4 es preferiblemente metilo. R3 está preferiblemente unido al anillo de fenilo en la posición para respecto al grupo -SR2, y en un aspecto preferido, R3 es cloro.

El grupo -SR4 está preferiblemente unido al anillo de fenilo en la posición meta respecto al puente de guanidina. Así, en un aspecto preferido de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Ia) :

o una sal o solvato del mismo, en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definieron para los compuestos de la fórmula (I) .

Los compuestos de fórmula (I) más preferidos incluyen:

N- (2-cloro-5-[18F]fluorometiltio) -fenil-N’- (3-metiltio) -fenil-N’-metilguanidina;

N- (2-cloro-5- (2-[18F]fluoroetiltio) ) -fenil-N’- (3-metiltio) -fenil-N’-metilguanidina;

N- (2-cloro-5-metiltio) -fenil-N’- (3-[18F]fluorometiltio) -fenil-N’-metilguanidina;

N- (2-cloro-5-metiltio) -fenil-N’- (3- (2-[18F]fluoroetiltio) ) -fenil-N’-metilguanidina;

N- (2-cloro-5-[11C]metiltio) -fenil-N’- (3-metiltio) -fenil-N’-metilguanidina;

N- (2-cloro-5-metiltio) -fenil-N’- (3-[11C]metiltio) -fenil-N’-metilguanidina;

N- (2-cloro-5-[11C]etiltio) -fenil-N’- (3-metiltio) -fenil-N’-metilguanidina; y

N- (2-cloro-5-metiltio) -fenil-N’- (3-[11C]etiltio) -fenil-N’-metilguanidina, o una sal o solvato de cualquiera de los mismos.

Las sales adecuadas según la invención incluyen sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables tales como las derivadas de ácidos minerales, por ejemplo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y los derivados de ácidos orgánicos, por ejemplo los ácidos tartárico, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico, metanosulfónico y paratoluenosulfónico.

Como se demuestra más adelante, los compuestos de fórmula (I) y (Ia) tienen uso como radioligandos para el receptor de NMDA. Por lo tanto, un compuesto de fórmula (I) o (Ia) definido anteriormente, o una sal o solvato del mismo, encuentra uso en un método diagnóstico o de obtención de imágenes in vivo tal como PET. Adecuadamente, se puede usar un compuesto de fórmula (I) o (Ia) definido anteriormente, o una sal o solvato del mismo, para obtener imágenes del receptor de NMDA en voluntarios humanos sanos.

Adecuadamente, los compuestos de fórmula (I) o (Ia) o sales o solvatos de los mismos son útiles para la obtención de imágenes in vivo de receptores de NMDA y tienen por tanto utilidad en la diagnosis de trastornos mediados por NMDA, tales como apoplejía, trauma cerebral o de la médula espinal, epilepsia, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Huntington.

Un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o una sal del mismo se administra preferiblemente en una formulación radiofarmacéutica que comprende el compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una “formulación radiofarmacéutica” se define en la presente invención como una formulación que comprende un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o una sal del mismo en una forma adecuada para la administración a seres humanos. La administración se lleva a cabo preferiblemente por inyección de la formulación como una solución acuosa. Tal formulación puede contener opcionalmente ingredientes adicionales tales como amortiguadores de pH; solubilizadores farmacéuticamente aceptables (p.ej. ciclodextrinas o tensioactivos tales como Pluronic, Tween o fosfolípidos) ; estabilizantes o antioxidantes farmacéuticamente aceptables (tales como ácido ascórbico, ácido gentísico o ácido para-aminobenzoico) .

La dosis de un compuesto de fórmula (I) , (Ia) o una sal del mismo variará dependiendo del compuesto exacto a ser administrado, el peso del paciente, y otras variables que serían evidentes para un médico experto en la técnica. De manera general, la dosis estaría en el intervalo de 0, 1 nmol/kg a 50 nmol/kg, preferiblemente 1 nmol/kg a 5 nmol/kg.

Un compuesto de fórmula (I) , (Ia) o una sal o solvato del mismo se puede preparar a partir del correspondiente compuesto de fórmula (II) :

en donde uno de R2 o R4 es hidrógeno o un grupo protector de tioles que es un grupo arilalquilo, y el otro es hidrógeno, alquilo C1-4, o un grupo protector de tioles que es un grupo arilalquilo; R1 es hidrógeno o alquilo C1-4, y R3 es halo; mediante (i) retirada de cualesquiera grupos protectores de tioles, y (ii) reacción con el haluro de alquilo apropiado alquilo [11C]-C1-4-X o fluoroalquilo [18F]-C1-4-Y, en donde X e Y son independientemente halo, preferiblemente cloro, yodo o bromo, u otro grupo saliente adecuado tal como un aril- o alquilsulfonato, por ejemplo, tosilato, triflato o mesilato.

Esta reacción con el haluro de alquilo se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente adecuado tal como N, Ndimetilformamida (DMF) , acetona, diclorometano, cloroformo, dimetilsulfóxido, metanol, etanol, propanol,

isopropanol, tetrahidrofurano o acetonitrilo, y en presencia de una base, adecuadamente una base inorgánica tal como carbonato de potasio, hidróxido de potasio, o hidruro de sodio, o una base orgánica tal como una trialquilamina, por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, o dimetilaminopiridina.

Los compuestos de fórmula (II) son compuestos intermedios útiles para la preparación de trazadores de PET de fórmula (I) y, como tales, forman un aspecto adicional de la invención.

Según un aspecto adicional de la invención se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o una sal o solvato del mismo, en donde: R1 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R2 y R4 se seleccionan independientemente cada uno de alquilo C1-4, alquilo [11C]-C1-4, y fluoroalquilo [18F]-C1-4, a condición de que al menos uno de R2 y R4 sea alquilo [11C]-C1-4 o fluoroalquilo [18F]-C1-4; y

R3 es halo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula (Ia) :

o una sal o solvato del mismo, en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, seleccionado de: N- (2-cloro-5-[18F]fluorometiltio) -fenil-N’- (3-metiltio) -fenil-N’-metilguanidina; N- (2-cloro-5- (2-[18F]fluoroetiltio) ) -fenil-N’- (3-metiltio) -fenil-N’-metilguanidina;

N- (2-cloro-5-metiltio) -fenil-N’- (3-[18F]fluorometiltio) -fenil-N’-metilguanidina; N- (2-cloro-5-metiltio) -fenil-N’- (3- (2-[18F]fluoroetiltio) ) -fenil-N’-metilguanidina; N- (2-cloro-5-[11C]metiltio) -fenil-N’- (3-metiltio) -fenil-N’-metilguanidina; N- (2-cloro-5-metiltio) -fenil-N’- (3-[11C]metiltio) -fenil-N’-metilguanidina; N- (2-cloro-5-[11C]etiltio) -fenil-N’- (3-metiltio) -fenil-N’-metilguanidina; y

N- (2-cloro-5-metiltio) -fenil-N’- (3-[11C]etiltio) -fenil-N’-metilguanidina,

o una sal o solvato de cualquiera de los mismos.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es N- (2-cloro-5- (2-[18F]fluoroetiltio) -fenil-N’- (3metiltio) -fenil-N’-metilguanidina, o una sal o solvato del mismo.

5. Una formulación radiofarmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 4 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en un método para la diagnosis u obtención de imágenes in vivo de una enfermedad mediada por NMDA en un paciente, en donde dicho método comprende la administración de dicho compuesto o una sal o solvato del mismo, y en donde dicha enfermedad mediada por NMDA se selecciona de apoplejía, trauma cerebral o de la médula espinal, epilepsia, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.

7. Un compuesto de fórmula (II) :

o una sal del mismo, en donde uno de R2 o R4 es hidrógeno o un grupo protector de tioles, y el otro es hidrógeno,

alquilo C1-4, o un grupo protector de tioles; R1 es hidrógeno o alquilo C1-4, y R3 es halo, en donde dicho grupo 5 protector de tioles es un grupo arilalquilo.

8. Un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 7, seleccionado de: N- (5-benciltio-2-cloro) -fenil-N’- (3-metiltio) -fenil-N’-metilguanidina; N- (2-cloro-5-mercapto) -fenil-N’- (3-metiltio) -fenil-N’-metilguanidina; N- (2-cloro-5-metiltio) -fenil-N’- (3-benciltio) -fenil-N’-metilguanidina;

N- (2-cloro-5-metiltio) -fenil-N’-3’-tiofenil-N’-metilguanidina;

o una sal de los mismos.

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) :

o una sal o solvato del mismo, en donde: 15 R1 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R2 y R4 se seleccionan independientemente cada uno de alquilo C1-4, alquilo [11C]-C1-4, y fluoroalquilo [18F]-C1-4, a condición de que al menos uno de R2 y R4 sea alquilo [11C]-C1-4 o fluoroalquilo [18F]-C1-4; y R3 es halo; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) :

en donde uno de R2 o R4 es hidrógeno o un grupo protector de tioles, y el otro es hidrógeno, alquilo C1-4, o un grupo protector de tioles; R1 es hidrógeno o alquilo C1-4, y R3 es halo, en donde dicho grupo protector de tioles es un grupo arilalquilo;

por (i) retirada de cualesquiera grupos protectores de tioles, y (ii) reacción con el haluro de alquilo apropiado [11C]

alquilo C1-4-X o [18F]-fluoroalquilo C1-4-Y, en donde X e Y son independientemente halo, preferiblemente cloro, yodo o bromo, o un aril- o alquilsulfonato;

en un disolvente adecuado y en presencia de una base.

10. Un kit para la preparación de una formulación radiofarmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (II) como el definido en la reivindicación 7 u 8.