Método de síntesis.

Un método para obtener un trazador para tomografía por emisión de positrones (TEP) de fórmula I:

**Fórmula**

en donde:

X1 es un grupo X seleccionado de alquilo C1-4 o halo;

Y1 es un grupo Y seleccionado de hidrógeno o alquilo C1-4;

Z1 es un grupo Z que es alquilo C1-4; y

Q es alquilo [11C]C1-4 o fluoroalquilo [18F]-C1-4;

en donde dicho método comprende:

(a) proporcionar un compuesto de fórmula II: **Fórmula**

Método de síntesis

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere al campo de la síntesis química. Más específicamente, la presente invención se 5 refiere a nuevos métodos útiles en la síntesis de un trazador para tomografía por emisión de positrones (TEP) y a nuevos productos intermedios útiles en dicho método.

Descripción de técnicas relacionadas

El documento WO 94/27591 describe determinadas guanidinas sustituidas y su utilización para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades neurológicas tales como la epilepsia, enfermedades neurodegenerativas y/o muerte de 1 células nerviosas resultante de p. ej. la hipoxia, hipoglucemia, isquemia cerebral o de la médula espinal, traumatismo cerebral o de la médula espinal. El documento WO 94/27591 describe que las guanidinas sustituidas pueden prepararse por la reacción de una amina, por lo general de una sal de amina tal como un hidrocloruro de amina, con una alquil o aril cianamida formada previamente (Safer et al. 1948 J. Org. Chem.\ 13: 924) o la alquil o aril cianamida N-sustituida correspondiente.

Los documentos WO 24/744 y WO 26/136846 describen derivados de guanidina radiomarcados y su utilización diagnóstico por la imagen de receptores en el sistema nervioso central (SNC) y da a conocer la síntesis de estos derivados radiomarcados a partir de compuestos precursores. Por ejemplo, el documento WO 26/136846 da a conocer un compuesto de fórmula (A):

o una de sus sales o solvatos, en donde:

R1 es hidrógeno o alquilo Ci_4;

R2 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C-m, alquilo [11C]-C-m y fluoroalquilo [18F]-Ci_4 con tal que al menos uno de R2y R4 sea alquilo [11C]-C-m o fluoroalquilo [18F]-Ci_4; y

R3 es halo.

El documento WO 26/136846 da a conocer que el compuesto anterior de fórmula (A) se sintetiza por reacción de 25 una fuente de 11C o 18F adecuada con un compuesto precursor de fórmula (B):

en donde uno de R2 o R4 es hidrógeno, y el otro es hidrógeno, alquilo Ci_4 o un grupo protector tiólico tal como bencilo; R1 es hidrógeno o alquilo Ci_4 y R3 es halo.

El documento WO 26/136846 da a conocer que el método para obtener el compuesto precursor de fórmula (B) 3 anterior en donde R2 es hidrógeno se basa en que está descrito por Hu et al. {J. Med.Chem. 1997; 4(26): 4281-9), en donde un compuesto de fórmula (C):

o una de sus sales o solvatos, en donde R3 es halo y P1 es un grupo protector tiólico; se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (D):

r

I

en donde R1 es hidrógeno o alquilo Ci_4 y R4 es como se ha definido para el compuesto deseado de fórmula (B).

Este método ha sido descrito recientemente por Robins et al. (21 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2: 1749-51) como una 5 forma lograda de obtener las S-fluoroalquil-diarilguanidinas marcadas con 18F:

Sin embargo, el método de preparación del precursor radiomarcador anteriormente descrito de fórmula (B) adolece de numerosos problemas. En primer lugar, se utiliza cloruro de estaño en una etapa de reducción empleada en la preparación del compuesto de fórmula (C) a partir de la materia prima cloruro de sulfonilo. El estaño residual complica la preparación por los hidróxidos de estaño formadores de gel a pH > 2. Además, después de esta etapa 1 de reducción, se introduce un grupo protector bencílico en el tiol y este grupo debe eliminarse al final de la síntesis, lo que requiere el empleo de AICI3 seguido de cromatografía ultrarrápida.

Además, y no descrito en la técnica anterior, los presentes inventores han descubierto que los compuestos de fórmula (B) en donde R2 es hidrógeno se descompone para formar una impureza de disulfuro, incluso en lo que se considerarían condiciones inertes, lo que complica el posterior radiomarcado para obtener el correspondiente 15 compuesto de fórmula (A). Hay, por lo tanto, una necesidad adicional de estrategias alternativas para obtener dicho compuesto de fórmula (A) que no adolezca de este inconveniente.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona un método para preparar un derivado de guanidina radiomarcado de guanidina. Se proporcionan además un nuevo producto intermedio y su método de síntesis. En el método de la invención, el 2 empleo de una etapa que comprende la oxidación con yodo tiene la ventaja de que el yodo oxida cualquier estaño presente como consecuencia de la etapa inicial de reducción del cloruro de estaño. Se necesitan grupos no protectores en el método de la invención, eliminando de este modo la necesidad de una etapa de desprotección. Además, el método de la invención resuelve el problema observado por los presentes inventores con formación de una impureza de disulfuro. Por consiguiente el método de la invención resuelve numerosos problemas asociados a 25 métodos conocidos para la preparación de derivados de guanidina radiomarcados.

Descripción detallada de la invención

en un aspecto, la presente invención proporciona un método para obtener un trazador para tomografía por emisión de positrones (TEP) de fórmula I:

en donde:

X1 es un grupo X seleccionado de alquilo C1-4 o halo;

Y1 es un grupo Y seleccionado de hidrógeno o alquilo C1-4; 5 Z1 es un grupo Z que es alquilo C1-4; y

Q es alquilo [11C]-C1-4 o fluoroalquilo [18F]-C1-4; en donde dicho método comprende:

(a) proporcionar un compuesto de fórmula II:

en donde:

X11 y X1 * 12 * * 15 son iguales y ambos son un grupo X definido por X1;

Y11 e Y12 son iguales y ambos son un grupo Y definido por Y1;

Z11 y Z12 son iguales y ambos son un grupo Z definido por Z1;

(b) reducir dicho compuesto de fórmula II con un agente reductor para obtener un compuesto de fórmula III:

X21 es un grupo X definido por X1;

Y21 es un grupo Y definido por Y1; y Z21 es un grupo Z definido porZ1;

(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III obtenido en la etapa (b), con LG1-[11C]alquilo Cm o LG2- [18F]fluoroalqullo C-m, en donde LG1 y LG2 son independientemente halo, o el grupo -O-SO2-R1 en donde R1 representa un arilo Ce.1 opcionalmente sustituido, un alquilo C-m opcionalmente sustituido o fluoroalquilo Cm, en donde dicha reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado.

La expresión trazador para TEP se refiere a un compuesto químico que comprende un radionúclido que experimenta desintegración por emisión de positrones (conocida también como desintegración beta positiva) y es por lo tanto detectable utilizando formación de imágenes por TEP. Los radionúclidos para TEP más utilizados son

8F y 11C.

El término alquilo, solo o en combinación, un radical alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada de fórmula general CnH2n+i. Ejemplos de dichos radicales comprenden metilo, etilo e isopropilo.

El término halógeno o halo en el contexto de la presente invención significa un sustituyente seleccionado de entre flúor, cloro, bromo o yodo.

La expresión agente reductor es el elemento en una reacción de oxidación-reducción que dona un electrón a otra especie. Para la presente invención, ejemplos no limitativos de agentes reductores adecuados para su uso en la etapa (b) en el método definido anteriormente comprenden: borohidruro sódico (NaBFU), cinc en ácido clorhídrico, cinc en ácido acético, magnesio en ácido clorhídrico, telururo ácido de sodio (NaTeH) en etanol, hidruro de litio y aluminio (LÍAIH4) en tetrahidrofurano, indio en cloruro amónico e hidruro sódico (NaH). Un agente reductor preferido es NaBFL. En una forma de realización preferida, el agente reductor está unido a una fase sólida tal como una resina en forma de partículas tales como bolitas.

El términofluoroalquilo se refiere a un alquilo definido anteriormente que comprende un átomo de flúor en lugar de un hidrógeno. Específicamente, el término fluoroalquilo como se utiliza en la presente memoria se considera que significa [1sF]fluoroalquilo, y como tal el átomo de flúor comprendido en éste es 8F radiactivo. Preferiblemente, dicho fluoroalquilo comprende un solo átomo 18F, aún más preferiblemente en el extremo terminal del grupo químico.

La expresión grupo saliente se refiere a un resto adecuado para sustitución nucleófila y es un fragmento molecular que parte con un par de electrones en la heteróllsls del enlace.

El térmlnoarllo se refiere a un hidrocarburo aromático monovalente que tiene un único anillo (es decir, fenllo) o anillos condensados (es decir, naftaleno).

Un grupo químico definido en la presente memoria como opclonalmente sustituido puede no tener sustituyeles o puede Incluir uno o más sustituyeles. Los sustituyeles... [Seguir leyendo]

1. Un método para obtener un trazador para tomografía por emisión de positrones (TEP) de fórmula I:

en donde:

X1 es un grupo X seleccionado de alquilo C1-4 o halo;

Y1 es un grupo Y seleccionado de hidrógeno o alquilo C1-4; Z1 es un grupo Z que es alquilo C1-4; y Q es alquilo [11C]C1-4 o fluoroalquilo [18F]-C1-4; en donde dicho método comprende:

(a) proporcionar un compuesto de fórmula II:

en donde:

X11 y X12 son iguales y ambos son un grupo X definido por X1;

Y11 e Y12 son iguales y ambos son un grupo Y definido por Y1; y,

Z11 y Z12 son iguales y ambos son un grupo Z definido por Z1;

(b) reducir dicho compuesto de fórmula II con un agente reductor para obtener un compuesto de fórmula III:

X2 21 es un grupo X definido porX1;

Y21 es un grupo Y definido por Y1; y Z21 es un grupo Z definido por Z1;

(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III obtenido en la etapa (b), con LG1-[11C]alquilo C-m o LG2- 5 [1®F]fluoroalquilo Ci.4l en donde LG1 y LG2 son independientemente halo, o el grupo -O-SO2-R1 en donde R1 representa un arilo C6-1 opcionalmente sustituido, un alquilo C1-4 opclonalmente sustituido o fluoroalquilo C1.4, en donde dicha reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado.

2. El método como se ha definido en la reivindicación 1, en donde dicho compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula lia:

xii y»1

v'? x,s (Ha)

en donde:

X11 y X12 son iguales y ambos son un grupo X como se ha definido en la reivindicación 1;

Y11 e Y12 son iguales y ambos son un grupo Y como se ha definido en la reivindicación 1; y Z11 y Z12 son iguales y ambos son un grupo Z como se ha definido en la reivindicación 1.

3. El método como se ha definido en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en donde dicho grupo X es halo.

4. El método como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho grupo Y es alquilo C-m-

5. El método como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho grupo Z es metilo.

6. El método como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho grupo X es cloro, dicho grupo Y es metilo y dicho grupo Z es metilo.

7. El método como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho agente reductor

utilizado en la etapa (b) se selecciona entre borohidruro sódico (NaBH4), cinc en ácido clorhídrico, cinc en ácido

acético, magnesio en ácido clorhídrico, telururo ácido de sodio (NaTeH) en etanol, hidruro de litio y aluminio (UAIH4) en tetrahidrofurano, indio en cloruro amónico e hidruro sódico (NaH).

8. El método como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde en dicha etapa (c) de reacción el compuesto de fórmula III se hace reaccionar con LG2-[18F]fluoroalquilo C1-4.

9. El método como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde en dicha etapa (b) de reducción y dicha etapa (c) de reacción se llevan a cabo en secuencia inmediata.

1. El método como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde en dicha etapa (b) de reducción y dicha etapa (c) de reacción se llevan a cabo en el mismo recipiente.

11. El método como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en donde dicho método esta 1 automatizado.

12. Un método para la preparación del compuesto de fórmula III como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV:

en la que X31 y X32 son iguales y ambos son un grupo X como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1, 15 3 y 6;

con un compuesto de fórmula V:

en la que Y41 es un grupo Y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 y 6, y Z41 es un grupo Z como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 y 6;

para obtener un compuesto de fórmula II como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; y,

reducir dicho compuesto de fórmula II utilizando un agente reductor como se ha definido en las reivindicaciones 1 o 7 para obtener dicho compuesto de fórmula III. 13

13. Un cassette para llevar a cabo el método como se ha definido en la reivindicación 11, en el que dicho cassette comprende:

(i) un recipiente que contiene el compuesto de fórmula II como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6;

(¡i) medios para hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula II con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula III, como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6; y,

(¡II) medios para hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula III con LG1-[11C]alqullo C1.4 o LG2-[18F]fluoroalquilo C1.4 para obtener un trazador para TEP de fórmula I, en donde LG1, LG2 y dicho trazador para TEP de fórmula I son como se han definido en la reivindicación 1.

14. El cassette como se ha definido en la reivindicación 12, que comprende además:

(iv) un cartucho de intercambio iónico para la eliminación de LG1-[11C]alquilo C1.4 o LG2-[18F]fluoroalquilo C1.4 en 1 exceso.