Compuestos orgánicos.

Mesilato de casmostato, o un solvato del mismo, para el tratamiento de fibrosis quística.

Compuestos Orgánicos

Esta invención se relaciona con compuestos orgánicos, sales, formulación y procesos y su uso como productos farmacéuticos.

La Solicitud de Patente Estadounidense No. US 2002/142956 describe camostato (base libre) como un agente que estimula la liberación de secretina y describe un método de tratamiento de fibrosis quística que implica agentes que activan el eflujo de anión por medio de la activación de un receptor de secretina.

La invención proporciona, en un aspecto, el uso de un inhibidor de proteasa serina, mesilato de casmostato, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la inhibición de una proteasa que activa el canal (CAP) . La enfermedad es en forma adecuada una enfermedad respiratoria, más adecuadamente fibrosis quística.

Ejemplos de proteasas serina adecuadas, cuyos inhibidores están implicados en los usos de la presente invención, incluyen tripsina, matriptasa, prostasina (PRSS8) , plasmina, tPA, uPA, Xa, IXa, trombina, factor de tejido, factores de complemento, triptasa, HNE, calicreina (plasma y tejido) , matriptasa y TRMPSS 3 y 4.

La invención proporciona N, N-dimetil-carbamoilmetil-p- (p-guanidinobenzoiloxi) -fenilacetato, que tiene el nombre genérico camostato, en el tratamiento o fibrosis quística. El mesilato de casmostato (Foipan™) es una forma particularmente preferida de camostato y es un inhibidor de proteasa serina similar a tripsina conocido que se utiliza para tratar síntomas agudos de pancreatitis crónica. Este compuesto se prepara utilizando el método descrito en el Ejemplo 13 de la especificación de patente Estadounidense US 4, 021, 472.

El inhibidor de proteasa serina es preferiblemente un inhibidor de proteasa serina similar a tripsina sintético, especialmente un inhibidor prostasina tal como camostato, o una sal adecuada del mismo.

El tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibición de una proteasa que activa el canal de acuerdo con la invención puede ser profiláctico o sintomático.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se puede utilizar mesilato de casmostato y formulaciones del mismo en el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibición de una proteasa que activa el canal, especialmente mediante una proteasa serina similar a tripsina, tal como prostasina. Tales enfermedades incluyen enfermedades asociadas con la regulación de volúmenes de fluido a través de las membranas epiteliales. Por ejemplo, el volumen del líquido de la superficie de las vías respiratorias es un regulador clave de depuración mucociliar y el mantenimiento de la salud del pulmón. La inhibición de una proteasa que activa el canal promoverá la acumulación de fluidos en el lado mucoso del epitelio de las vías respiratorias promoviendo por lo tanto depuración del moco y evitando la acumulación de moco y esputo en los tejidos respiratorios (que incluye vías respiratorias del pulmón) . Dichas enfermedades incluyen enfermedades respiratorias tales como fibrosis quística.

La convenencia de un inhibidor de proteasa que activa el canal, tal como un inhibidor prostasina, para el tratamiento de una enfermedad mediada por la inhibición de una proteasa que activa el canal, se puede probar al determinar el efecto inhibidor del inhibidor de proteasa que activa el canal en: (1) la proteasa que activa el canal natural, aislada, purificada o recombinante utilizando un formato de ensayo bioquímico adecuado utilizando el método descrito en Shipway et al. Biochemical and Biophysical Research Communications 2004; 324 (2) : 953-63) , y/o (2) la función de transporte de ión /canal de ión en células aisladas adecuadas o epitelio confluente utilizando los métodos descritos en Bridges et al., American Journal of Physiology Lung Cell Molecular Physiology 2001; 281 (1) : L16-23) y Donaldson et al., Journal of Biological Chemistr y 2002; 277 (10) : 8338-45) .

Los inhibidores de proteasa que activan en canal, especialmente mesilato de casmostato también son útiles como agentes coterapéuticos para uso en combinación con otras sustancias de fármaco tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, antihistamínicas o antitusígenas, particularmente en el tratamiento de fibrosis quística o enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias tales como aquellas mencionadas aquí anteriormente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos colaterales potenciales de tales fármacos.

Se puede mezclar mesilato de casmostato para uso en la presente invención con otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija o se puede administrar en forma separada, antes, simultáneamente con o después de la otra sustancia de fármaco.

De acuerdo con lo anterior la invención incluye una combinación de mesilato de casmostato con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica, antitusígena, antibiótica o DNasa, dicho inhibidor de proteasa que activa el canal y dicha sustancia de fármaco en la misma o composición farmacéutica diferente.

Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de de fluticasona, furoato de ciclesonida o mometasona, o los esteroides descritos en las solicitudes de patente internacionales WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aquellas de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101) , WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas del receptor glucocorticoide no esteroide, tales como aquellos descritos en los documentos DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; antagonistas LTD4 tal como montelukast y zafirlukast; inhibidores PDE4 tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline) , Roflumilast (Byk Gulden) , V- 11294A (Napp) , BAY19-8004 (Bayer) , SCH-351591 (Schering-Plough) , Arofilina (Almirall Prodesfarma) , PD189659 / PD168787 (Parke-Davis) , AWD-12-281 (Asta Medica) , CDC-801 (Celgene) , SelCID (TM) CC-10004 (Celgene) , VM554/UM565 (Vernalis) , T-440 (Tanabe) , KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo) , y aquellos descritos en los documentos WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; y antagonistas del receptor de adenosina A2B tales como aquellos descritos en el documento WO 02/42298.

Los fármacos brocodilatadores adecuados incluyen agonistas del adrenoceptor beta-2 tales como albuterol (salbutamol) , metaproterenol, terbutalina, fenoterol salmeterol, procaterol, y especialmente, formoterol, carmoterol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y compuestos (en forma libre o sal o solvato) de la fórmula I del documento WO 00/75114, cuyo documento se incorpora aquí como referencia, preferiblemente compuestos de los Ejemplos de los mismos, especialmente un compuesto (5-[ (R) -2- (5, 6- Dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxi-etil]-8-hidroxi1H-quinolin-2-ona) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como también compuestos (en forma libre

o sal o solvato) de la fórmula I del documento WO 04/16601, y también compuestos de los documentos EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 y WO 04/80964.

Los fármacos broncodilatadores adecuados también incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi) , y glicopirrolato, pero también aquellos descritos en los documentos EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422... [Seguir leyendo]

1. Mesilato de casmostato, o un solvato del mismo, para el tratamiento de fibrosis quística.

2. Un proceso para formar una forma liofilizada de mesilato de casmostato de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende

(i) formar una solución acuosa que comprende mesilato de casmostato, en donde la solución acuosa incluye un excipiente seleccionado de lactosa, manitol y glucosa y

(ii) someter la solución acuosa a secado por congelamiento.

3. Un proceso para formar una formulación de nebulizador de mesilato de casmostato de acuerdo con la

reivindicación 1 que comprende el proceso de acuerdo con la reivindicación 2 y la etapa adicional (iii) reconstituir la 10 forma liofilizada en un vehículo acuoso.

4. Una formulación que enmascara sabor que comprende mesilato de casmostato y un excipiente que enmascara el sabor.

5. Una formulación que enmascara sabor de acuerdo con la reivindicación 4, que incluye uno o más excipientes seleccionados de sacarina de sodio, aspartame, mentol y polialcoholes tales como sorbitol y xilitol.

15 6. Una formulación que enmascara sabor de acuerdo con la reivindicación 4 o 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis quística.

7. Una formulación de nebulizador que comprende mesilato de casmostato de acuerdo con la reivindicación 1 y uno

o más excipientes seleccionados de co-solventes, conservantes, agentes quelantes, reguladores de pH y tonicidad y tensoactivos.

20 8. Una formulación de nebulizador de acuerdo con la reivindicación 7 en donde los excipientes se seleccionan de uno o más de propilenglicol, etanol, glicerina, cloruro de benzalconio, edentato de sodio, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, cloruro de sodio, ácido oleico, y lecitina.

9. Una formulación de nebulizador de acuerdo con la reivindicación 7 o 8 que comprende adicionalmente uno o más

excipientes que enmascaran el sabor seleccionados de sacarina de sodio, aspartame, mentol y polialcoholes tales 25 como sorbitol y xilitol.

10. Una formulación de nebulizador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-9 para el tratamiento de fibrosis quística.