Procedimiento para producir 1-(3,4-diclorobencil)-5-octilbiguanida o una sal de la misma.

Procedimiento para producir 1-(3,4-diclorobencil)-5-octilbiguanida representada por la fórmula (1):

**Fórmula**

o una sal de la misma, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar 1-ciano-3-octilguanidina representada porla fórmula (2):**Fórmula**

o una sal de la misma, con 3,4-diclorobencilamina representada por la fórmula (3):**Fórmula**

o una sal de la misma, en un solvente orgánico a base de éster.

Procedimiento para producir 1- (3, 4-diclorobencil) -5-octilbiguanida o una sal de la misma. 5 Campo técnico La presente invención se refiere a un procedimiento para producir 1- (3, 4-diclorobencil) -5-octilbiguanida o una sal de la misma. 10 Antecedentes de la técnica La 1- (3, 4-diclorobencil) -5-octilbiguanida representada por la fórmula (1) :

(en adelante en ocasiones denominada simplemente "Compuesto A") y las sales de la misma son compuestos con elevada actividad antimicrobiana. Por lo tanto, se están estudiando microbiocidas que contienen estos compuestos como principios activos.

El Compuesto A hasta el momento se ha producido mediante el procedimiento dado a conocer en la publicación de patente japonesa no examinada nº H5-194361.

Concretamente, la publicación divulga un procedimiento en el que un compuesto representado por la fórmula (2) :

se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (3) :

con el fin de producir el Compuesto A.

En el procedimiento dado a conocer en la publicación, la reacción del Compuesto (2) con el Compuesto (3) se lleva a cabo en presencia o en ausencia de un solvente, tal como 2-etoxietanol, 2-metoxietanol, o-diclorobenceno,

mesitileno o similar.

Sin embargo, de entre los solventes anteriormente indicados, el 2-etoxietanol, el 2-metoxietanol y el odiclorobenceno presentan propiedades no deseables, tales como positividad en ensayos cromosómicos, mutagenicidad, teratogenicidad, etc., y no resultan adecuados como solventes para la utilización en la producción de medicinas. El o-diclorobenceno también presenta el problema de un elevado punto de ebullición. Por lo tanto, el 2etoxietanol, el 2-metoxietanol y el o-diclorobenceno no puede utilizarse en la producción industrial de Compuesto A. De esta manera, en la publicación anteriormente indicada, de entre los solventes anteriormente indicados, sólo se utiliza específicamente el mesitileno en los ejemplos.

El ejemplo 1 de la publicación anteriormente indicada describe específicamente un procedimiento en el que se calientan el Compuesto (2) y un hidrocloruro del Compuesto (3) bajo reflujo utilizando mesitileno como solvente, produciendo de esta manera un monohidrocloruro de Compuesto A. Sin embargo, el rendimiento del procedimiento es de tan solo 53, 1% basado en el Compuesto (2) , y de tan solo 56, 9% basado en el hidrocloruro del Compuesto (3) , y resulta poco satisfactorio. Además, debido a que la reacción se lleva a cabo en el punto de ebullición del

mesitileno, es decir, a una temperatura elevada, de entre 162ºC y 164ºC, resulta necesario un calentador especial y

resulta muy difícil llevar a cabo la reacción a escala industrial utilizando equipos de uso general.

De esta manera, el procedimiento conocido anteriormente indicado no es capaz de producir el Compuesto A a escala industrial. 5

Exposición de la invención Problemas que debe resolver la invención Un objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento seguro y sencillo para producir Compuesto A

o una sal del mismo con un rendimiento elevado y a alta pureza, permitiendo el procedimiento llevar a cabo una reacción a una temperatura baja en un periodo corto utilizando equipos de uso general.

Medios para resolver los problemas Para conseguir el objetivo anteriormente indicado se ha llevado a cabo una investigación exhaustiva sobre un procedimiento seguro y sencillo para producir Compuesto A o una sal del mismo. Una idea para evitar la necesidad de un calentador especial es utilizar un solvente de bajo punto de ebullición, aunque se utilizaron diversos solventes de bajo punto de ebullición y se encontró que no podían mejorar el rendimiento del Compuesto A o una sal del

mismo. Se llevó a cabo una investigación adicional sobre solventes de bajo punto de ebullición y se ha descubierto que el objetivo anteriormente indicado puede conseguirse únicamente al utilizar solventes orgánicos específicos a base de ésteres. La presente invención se ha llevado a cabo basándose en estos resultados.

La presente invención proporciona un procedimiento para producir 1- (3, 4-diclorobencil) -5-octilbiguanida o una sal del 25 mismo, tal como se muestra en los ítems 1 a 7 siguientes.

Ítem 1. Procedimiento para producir 1- (3, 4-diclorobencil) -5-octilbiguanida representada por la fórmula (1) :

o una sal de la misma, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar 1-ciano-3-octilguanidina representada por la fórmula (2) :

o una sal del mismo, con 3, 4-diclorobencilamina representada por la fórmula (3) :

o una sal de la misma, en un solvente orgánico basado en éster.

Ítem 2. Procedimiento según el ítem 1, en el que el solvente orgánico basado en éster es por lo menos un solvente seleccionado de entre el grupo que consiste en acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, acetato de sec-butilo, acetato de terc-butilo, acetato de n-pentilo, acetato de isopentilo y propionato de n-propilo.

Ítem 3. Procedimiento según el ítem 2, en el que el solvente orgánico basado en éster es acetato de n-butilo.

Ítem 4. Procedimiento según cualquiera de los ítems 1 a 3, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido.

Ítem 5. Procedimiento según el ítem 4, en el que el ácido es por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido bromhídrico.

Ítem 6. Procedimiento para producir 1- (3, 4-diclorobencil) -5-octilbiguanida representada por la fórmula (1) :

o una sal de la misma, comprendiendo el procedimiento las etapas de hacer reaccionar n-octilamina representada por la fórmula (4) :

H2N- (CH2) 7CH3 (4)

o una sal de la misma, con un compuesto representado por la fórmula (5) : 15 M-N (CN) 2 (5)

en la que M es un metal alcalino, o una sal del mismo, en un solvente orgánico basado en éster, con el fin de obtener 1-ciano-3-octilguanidina representada por la fórmula (2) :

o una sal de la misma, y hacer reaccionar la 1-ciano-3-octilguanidina o sal de la misma obtenida en la etapa anteriormente indicada con 3, 4-diclorobencilamina representada por la fórmula (3) :

o una sal de la misma, en un solvente orgánico basado en éster. Ítem 7. Procedimiento para la producción de 1- (3, 4-diclorobencil) -5-octilbiguanida representada por la fórmula (1) :

o una sal de la misma, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar la n-octilamina representada por la fórmula (4) :

H2N- (CH2) 7CH3 (4)

o una sal de la misma, con un compuesto representado por la fórmula (5) :

M-N (CN) 2 (5) en la que M es un metal alcalino, o una sal del mismo, en un solvente orgánico basado en éster para formar 1-ciano3-octilguanidina representada por la fórmula (2) :

o una sal de la misma, y posteriormente, sin aislamiento de la 1-ciano-3-octilguanidina o sal de la misma, añadiendo 3, 4-diclorobencilamina representada por la fórmula (3) :

o una sal de la misma, a la mezcla de reacción para hacer reaccionar de esta manera la 1-ciano-3-octilguanidina o sal de la misma con la 3, 4-diclorobencilamina o sal de la misma.

Se describe a continuación el procedimiento para producir 1- (3, 4-diclorobencil) -5-octilbiguanida o una sal de la misma según la presente invención. 15 Fórmula de reacción 1

Un compuesto (1) o una sal del mismo pueden obtenerse permitiendo que un compuesto (2) o una sal del mismo reaccione con un compuesto (3) o una sal del mismo en un solvente orgánico a base de éster.

Por ejemplo, pueden indicarse acetato de propilo, n-butilo, acetato, acetato de isobutilo, acetato de sec-butilo, acetato de terc-butilo, acetato de n-pentilo, acetato de isopentilo, propionato de n-propilo, carbonato de dietilo, como 25 solvente orgánico a base de éster utilizado en dicha reacción.

Entre los anteriormente indicados, resultan preferidos los solventes orgánicos a base de ésteres que presentan un punto de ebullición de entre 100ºC y 140ºC.

Además, resulta preferido el éster de carboxilato como tipo de solvente orgánico a base de éster.

Se mencionan como ejemplos preferidos de ésteres de carboxilato para el método de la presente invención los ésteres de carboxilato representados por la fórmula (6) :

R1COOR2 (6)

en la que R1 representa grupos alquilo C1-3 y R2 representa grupos alquilo C4-6. Entre los ejemplos específicos de los ésteres de carboxilato representados por la fórmula (6) se incluyen acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, acetato de sec-butilo, acetato de terc-butilo, acetato de n-pentilo,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para producir 1- (3, 4-diclorobencil) -5-octilbiguanida representada por la fórmula (1) :

o una sal de la misma, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar 1-ciano-3-octilguanidina representada por la fórmula (2) :

o una sal de la misma, con 3, 4-diclorobencilamina representada por la fórmula (3) :

o una sal de la misma, en un solvente orgánico a base de éster.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el solvente orgánico a base de éster es por lo menos un solvente seleccionado de entre el grupo que consiste en acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, acetato de secbutilo, acetato de terc-butilo, acetato de n-pentilo, acetato de isopentilo y propionato de n-propilo.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el solvente orgánico a base de éster es el acetato de n-butilo.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la reacción se realiza en presencia de un ácido.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el ácido es por lo menos un elemento seleccionado de entre el

grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido bromhídrico. 30

6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la 1-ciano-3-octilguanidina o una sal de la misma se obtiene haciendo reaccionar:

n-octilamina representada por la fórmula (4) , 35 H2N- (CH2) 7CH3 (4)

o una sal de la misma, con un compuesto representado por la fórmula (5) :

M-N (CN) 2 (5) en la que M es un metal alcalino, o una sal del mismo, en un solvente orgánico a base de éster.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la 3, 4-diclorobencilamina o sal de la misma es añadida a la 45 mezcla de reacción sin aislamiento de la 1-ciano-3-octilguanidina o sal de la misma con el fin de hacer reaccionar así la 1-ciano-3-octilguanidina o sal de la misma con la 3, 4-diclorobencilamina o sal de la misma.