Agonistas del receptor S1P1 y uso de los mismos.

compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

en la que:

m es 0,

1, 2 o 3;

n es 0, 1, 2 o 3;

o es 0, 1, 2 o 3;

A es un fenilo, heterociclilo, cicloalquilo de tres a seis miembros, o un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros;

L es un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 0, 1 o 2 átomos seleccionados de N, O y S y que opcionalmente contiene un doble enlace, estando el anillo sustituido con 0, 1 o 2 grupos seleccionados de F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, y -Ohaloalquilo C1-4;

X1 es N o CH;

X2 es N o CH;

X5 es N o CH; **Fórmula**

Agonistas del receptor S1P1 y uso de los mismos Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad como agentes moduladores del receptor S1P, de forma más específica, a compuestos que son agonistas del receptor S1P1. La invención también se refiere al uso de tales compuestos para tratar enfermedades asociadas con actividad inapropiada del receptor S1P1, tales como enfermedades autoinmunitarias.

Antecedentes La Esfingosina-1-fosfato (S1P) ha mostrado que induce muchos efectos celulares, incluyendo los que dan lugar a la agregación plaquetaria, proliferación celular, cambios en la morfología de las células, invasión de células tumorales, quimiotasis de células endoteliales y angiogénesis in vitro de células endoteliales. Por tanto, los receptores S1P son buenas dianas para aplicaciones terapéuticas tales como la curación de heridas y la inhibición del crecimiento tumoral. S1P señaliza células, en parte a través de un conjunto de receptores acoplados a la proteína G denominados S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 y S1P5 (antiguamente denominados EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6 y EDG8, respectivamente) . Estos receptores comparten un 50-55% de identidad de aminoácidos y grupos con otros tres receptores (LPA1, LPA2, y LPA3 (antiguamente EDG-2, EDG-4 y EDG-7) ) para el ácido lisofosfatídIco relacionado estructuralmente (LPA) .

Cuando el ligando se une a dicho receptor se induce un cambio conformacional en el Receptor Acoplado a la Proteína G (GPCR) , provocando que el GDP sea reemplazado por GTP en la subunidad a de las proteínas G asociadas y la posterior liberación del las proteínas G en el citoplasma. La subunidad a se disocia seguidamente desde la subunidad 1y, y cada subunidad puede asociarse entonces con proteínas efectoras, que activan segundos mensajeros conduciendo a una respuesta celular. Eventualmente, el GTP en las proteínas G es hidrolizado a GDP y las subunidades de las proteínas G se vuelven a asociar entre sí y luego con el receptor. La amplificación desempeña una importante función en la vía general de GPCR. La unión de un ligando a un receptor conduce a la activación de muchas proteínas G, cada una capaz de asociarse con muchas proteínas efectoras, conduciendo a una respuesta celular amplificada.

Los receptores de S1P hacen buenas dianas farmacéuticas, puesto que los receptores individuales son específicos del tejido y de la respuesta. La especificidad hacia tejidos de los receptores S1P es importante puesto que el desarrollo de un agonista o antagonista selectivo para un receptor localiza la respuesta celular en tejidos que contienen dicho receptor, limitando los efectos secundarios no deseados. La especificad de la respuesta de los receptores S1P también es importante puesto que permite el desarrollo de agonistas o antagonistas que inician o suprimen ciertas respuestas celulares sin afectar a otros aspectos. Por ejemplo, el subtipo de receptor S1P1 desempeña una función clave en el tráfico de linfocitos, y está bien determinado que los agonistas del receptor S1P1 de molécula pequeña sintéticos pueden suprimir la respuesta inmunitaria periférica induciendo el secuestro de linfocitos en órganos linfáticos secundarios (Cooke, N.; Zecri, F. Sphingosine 1-phosphate type 1 receptor modulators: recent advances and therapeutic potential. Ann. Reports Med. Chem. 2007;42: 245-263) .

La identificación de la importancia de este eje en la modulación de la función inmunitaria se llevó a cabo principalmente mediante la farmacología inversa con la molécula pequeña FTY720 (fingolimod) . FTY720 es un profármaco que se fosforila in vivo generando FTY720-P, un agonista de todos los receptores de S1P conocidos con la excepción de S1P2 (Mandala S, Hajdu R, Bergstrom J, et al. Alteration of lymphocyte trafficking by sphingosine-1phosphate receptor agonists. Science. 2002;296:346-349) . Estudios preclínicos han demostrado que la administración de FTY720 ha dado lugar a linfopenia periférica que se asoció con resultados beneficiosos en modelos animales de trasplante (Brinkmann V and Lynch KR. FTY720: targeting G-protein-coupled receptors for spingosine-1-phosphate in transplantation and autoimmunity. Curr. Op. Immunol. 2002; 14:569-575 y referencias citadas en el mismo) y enfermedades antuoinmunitarias (por ejemplo, . artritis; Matsuura M, Imayoshi T and Okumoto T. Effect of FTY720, a novel immunosuppressant, on adjuvant and collagen-induced arthritis in rats. Int. J of Immunopharm. 2000; 22: 323-331) , incluyendo encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) , un modelo animal de esclerosis múltiple (EM) ; (Kataoka H, Sugahara K, Shimano K, et al. FTY720, sphingosine 1-phosphate receptor modulator, ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibition of T cell infiltration. Cell. and Mol. Immunol. 2005; 2 (6) :439-448; MRL-lpr/lpr mice, an animal model of systemic lupus er y thematosus (SLE) (Okazaki H, Hirata D, Kamimura T et al. Effects of FTY720 in MRL-lpr/lpr Mice: Therapeutic Potential in Systemic Lupus Er y thematosus. J. Rheumatol. 2002; 29:707-716) y desarrollo de diabetes en ratones NOD (Yang Z., Chen M. Fialkow LB et al. Immune modulator FTY720 prevents autoimmune diabetes in non obese diabetic mice. Clin Imunol. 2003; 107:30-35) . Además, los resultados de un ensayo clínico recientemente completado de FTY720 (Fase 2) en pacientes con EM destacó el potencial del efecto agonista sobre el receptor de S1P como una técnica terapéutica eficaz para tratar enfermedades autoinmunitarias en seres humanos (Kappos L, Antel J, Comi G, et al. Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. NEngl. J. Med. 2006; 355 (11) :1124-1140) .

El documento US 2008/027036 divulga moduladores de S1P estructuralmente relacionados.

Las actuales terapias para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias suprimen normalmente todo el sistema inmunitaria del paciente y, por esto, la capacidad del cuerpo para reaccionar a infecciones se ve también gravemente comprometida. Fármacos típicos en esta clase incluyen azatioprina, clorambucilo, ciclosofafamida, ciclosporina o metotrexato. Corticosteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmunitaria causan efectos secundarios cuando se usan en tratamiento de larga duración. Los fármacos antinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden reducir el dolor y la inflamación, sin embargo, estos presentan considerables efectos secundarios tales como hemorragia gastrointestinal. Por consiguiente, existe una necesidad de tratamientos que no adolezcan de estos efectos secundarios. La presente invención soluciona lo mencionado y las necesidades relacionadas.

Sumario En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I) :

en la que: m es 0, 1, 2 o 3; n es 0, 1, 2 o 3;

o es 0, 1, 2 o 3; A es un fenilo, heterociclilo, cicloalquilo de tres a seis miembros, o un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros; L es un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 0, 1 o 2 átomos seleccionados de N, O y S y que opcionalmente contiene un doble enlace, estando el anillo sustituido con 0, 1 o 2 grupos seleccionados de F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4 y -Ohaloalquilo C1-4;

X1 es N o CH; X2 es N o CH; X5 es N o CH;

está seleccionado de

R1 está seleccionado de F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4 y - Ohaloalquilo C1-4; R2 está seleccionado de F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4 y - Ohaloalquilo C1-4; R3 está seleccionado de F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, amino y - Ohaloalquilo C1-4; Z es:

(i) un cicloalquilo sustituido con grupo amino, monoalquilamino o dialquilamino; un cicloalquilo sustituido con 30 uno o dos grupos carboxi; un grupo amino monosustituido, amino disustituido, carboxialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquilo sustituido, hidroxialcoxi, hidroxialcoxi sustituido, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, carboxialquilo sustituido, carboxialquiloxi, carboxialquiloxi sustituido, carboxialcoxialquilo, carboxialcoxialquilo sustituido, aminocarbonilo, acilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino, heterocicloamino, heterocicloaminoalquilo, heterocicloaminocarbonilo, heterocicloaminooxi o heteroaralquilo;

(ii) un grupo de fórmula (b) :

en la que: q es 0, 1 o 2; R4 está seleccionado de H, haloalquilo C1-3 y alquilo C1-6;

R5 está seleccionado de H, haloalquilo C1-3 y alquilo C1-4; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros sustituido con 0, 1 o 2 grupos seleccionados de F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4 y -Ohaloalquilo C1-4; R6 es una pareja solitaria de electrones u O;

R7 es H o alquilo C1-6;

R8 está seleccionado... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que: m es 0, 1, 2 o 3; n es 0, 1, 2 o 3;

o es 0, 1, 2 o 3; A es un fenilo, heterociclilo, cicloalquilo de tres a seis miembros, o un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros; 10 L es un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 0, 1 o 2 átomos seleccionados de N, O y S y que opcionalmente contiene un doble enlace, estando el anillo sustituido con 0, 1 o 2 grupos seleccionados de F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, y -Ohaloalquilo C1-4; X1 es N o CH; X2 es N o CH;

X5 es N o CH;

R1 está seleccionado de F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, y -Ohaloalquilo C1-4; R2 está seleccionado de F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, y -Ohaloalquilo C1-4; R3 está seleccionado de F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, amino, y -Ohaloalquilo C1-4; Z es:

(i) un cicloalquilo sustituido con grupo amino, monoalquilamino o dialquilamino; un cicloalquilo sustituido con

uno o dos grupos carboxi; un grupo amino monosustituido, amino disustituido, carboxialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquilo sustituido, hidroxialcoxi, hidroxialcoxi sustituido, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, carboxialquilo sustituido, carboxialquiloxi, carboxialquiloxi sustituido, carboxialcoxialquilo, carboxialcoxialquilo sustituido, aminocarbonilo, acilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino, heterocicloamino, heterocicloaminoalquilo, heterocicloaminocarbonilo, heterocicloaminooxi o heteroaralquilo;

(ii) un grupo de fórmula (b) :

en la que: q es 0, 1 o 2;

R4 está seleccionado de H, haloalquilo C1-3 y alquilo C1-6; R5 está seleccionado de H, haloalquilo C1-3 y alquilo C1-4; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7

miembros sustituido con 0, 1 o 2 grupos seleccionados de F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4 y -Ohaloalquilo C1-4;

R6 es una pareja solitaria de electrones u O; R7 es H o alquilo C1-6;

R8 está seleccionado de H, F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4 y - Ohaloalquilo C1-4; o R7 y R8, cuando se toman juntos, forman un grupo que está seleccionado de - (CR10R10) , - (CR10R10) O-, O (CR10R10) -, - (CR10R10) (CR10R10) - y - (CR10R10) 3-;

R9 está seleccionado de H, F, haloalquilo C1-3, alquilo C1-4, OH y Oalquilo C1-4; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo; y

R10 en cada caso está seleccionado de forma independiente de H, F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, -OC14alquilo y -Ohaloalquilo C1-4; o (iii) cuando R3 está en un átomo de carbono del anillo fenilo que es adyacente al carbono del anillo fenilo que está unido a Z, entonces R3 y Z pueden combinarse para formar -CH=CH-NR11-, - (CH2) 2NR11-, -CH2NR11CH2-, - (CH2) 2NR11CH2-, -N=CR11-NH-, o -N=CH-NR11-, en las que R11 está seleccionado de hidrógeno, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo sustituido, carboxialquilo sustituido o aminocarbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando está seleccionado de entonces al menos uno de X1, X2 y X5 sea N.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) tiene la Fórmula (Ia) :

en la que: X1 es N o CH; X2 es N o CH;

L es un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 0, 1 o 2 átomos seleccionados de N, O y S, estando el anillo sustituido con 0, 1 o 2 grupos seleccionados de F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, y -Ohaloalquilo C1-4;

m es 0, 1, 2 o 3; n es 0, 1 , 2 o 3;

o es 0, 1 , 2 o 3; q es 1 o 2; R1 está seleccionado de F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, y - Ohaloalquilo C1-4;

R2 está seleccionado de F, Cl, alquilo C1-4, C1-4 haloalquilo, OH, -Oalquilo C1-4, y - Ohaloalquilo C1-4;

R3 está seleccionado de F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, y - Ohaloalquilo C1-4;

R4 está seleccionado de H, haloalquilo C1-3, y alquilo C1-6; R5 está seleccionado de H, haloalquilo C1-3 y alquilo C1-4; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros sustituido con 0, 1 o 2 grupos seleccionados de F,

Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4 y -Ohaloalquilo C1-4; R6 es una pareja solitaria de electrones u O; R7 es H o alquilo C1-6; R8 está seleccionado de H, F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, Oalquilo C1-4, y Ohaloalquilo C1-4; o R7 y R8, cuando se toman juntos, forman un grupo que está seleccionado de - (CR10R10) -, - (CR10R10) O-, 15 O (CR10R10) - y - (CR10R10) (CR10R11) -;

R9 está seleccionado de H, F, haloalquilo C1-3, alquilo C1-4, OH y Oalquilo C1-4; y

R10 en cada caso está seleccionado de forma independiente de H, F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, y -Ohaloalquilo C1-4; y R10 en cada caso está seleccionado de forma independiente de H, F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH,

Oalquilo C1-4, y -Ohaloalquilo C1-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando está seleccionado de entonces al menos uno de X1 y X2 sea N.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que es:

(i)

o (ii)

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, en el que n es 0, y L es un anillo saturado de 3, 4 o 5 miembros, estando el anillo sustituido con 0, 1 o 2 grupos seleccionados de F, Cl,

alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4 y -Ohaloalquilo C1-4; o L es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que: X1 es N y X2 y X5 son CH; o X2 es CH y X1 y X5 son N; n es 0; y A es fenilo.

6. El compuesto de la reivindicación 3, en el que:

(a) X1 es N y X2 y X5 son CH; o X2 es CH y X1 y X5 son N; n es 0; y A es cicloalquilo de tres a seis miembros; o

(b) X1 es N y X2 y X5 son CH; o X2 es CH y X1 y X5 son N; n es 0; y A es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 5 o 6, en el que L es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y R1 es metilo, fluoro, hidroxilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 5, en el que y L es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, A es fenilo, m es 0, R3 es F, aminoo metilo y o es 0, 1 o 2.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3, 5, 6, 7, u 8, en el que el grupo

es 2-fluoro-4- (3-carboxiazetidin-1-ilmetil) fenilo; 2-fluoro-4- (3-carboxi-3-hidroxiazetidin-1-ilmetil) fenilo; 2-fluoro-4- (3carboxi-3-fluoroazetidin-1-ilmetil) fenilo; 2-fluoro-4- (R-3-carboxipirrolidin-1-ilmetil) fenilo; 2-fluoro-4- (carboximetilNHCO) fenilo; 2-fluoro-4- (2-carboxietilNHCO-) fenilo; 2-fluoro-4- (3-carboxipropilNHCO-) fenilo; 2-fluoro-4- (S-3carboxipirrolidin-1-ilmetil) fenilo; 2-fluoro-4- (2-carboxietilNHCH2-) fenilo; 2-fluoro-4- (1R, 3S-3-carboxi-N-oxoazetidin-1ilmetil) fenilo; 2-fluoro-4- (1S, 3R-3-carboxi-N-oxoazetidin-1-ilmetil) fenilo; 2-fluoro-4-[R-1- (3-carboxiazetidin-1-il) etil) fenilo; 2-fluoro-4-[S-1- (3-carboxiazetidin-1-il) -etil) fenilo; 2-fluoro-4- (S-2-amino-2-carboxietilCONH-) fenilo; 2-fluoro4- (2- (carboximetilaminoetil) fenilo; 2-fluoro-4-[ (2R, 4R) -2-carboxipirrolidin-4-il]fenilo; 2-fluoro-4- (S-1-hidroxi-2carboxietilCONH-) fenilo; 2-fluoro-4-[ (2S, 4R) -2-carboxi-1-metilpirrolidin-4-il]fenilo; 2-fluoro-4- (S-3-amino-3carboxibutil) fenilo; 2-fluoro-4- (R-3-amino-3-carboxibutil) fenilo; 2-fluoro-4-[ (2S, 4R) -2-carboxipirrolidin-4-il]fenilo; 1- (2carboxietil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo; 2-fluoro-4- (4-carboxiimidazol-1-ilmetil) fenilo; 2-fluoro-4- (cis-3carboxiciclopropilamino]-fenilo; 4- (2-carboxietilamino) -fenilo; 2-fluoro-4- (3-hidroxiazetidin-1-ilmetil) fenilo; 2-fluoro-4 (trans-3-carboxiciclopropilamino]-fenilo; 2-fluoro-4- (2-HOC (O) C (O) NH-etil) -fenilo; 2-fluoro-4- (3-carboxipropil-amino) fenilo; 2-fluoro-4- (3-carboximetilazetidin-1-ilmetil) fenilo; 2-fluoro-4- (2-carboxietilamino) -fenilo; 2-fluoro-4- (4carboxipirazol-1-ilmetil) -fenilo; 2-fluoro-4-[ (2S, 4R) -2-carboxipirrolidin-4-iloxi]fenilo; 2-fluoro-4- (R-2-carboxiazetidin-1ilmetil) fenilo; 2-fluoro-4- (S-2-carboxiazetidin-1-ilmetil) fenilo; 2-fluoro-4- (R-1-aminoetil) fenilo; 2-fluoro-4- (3carboxipropil) fenilo; 1- (2-carboxietil) indol-5-ilo; 3, 5-dimetil-4- (3R-gliceriloxi) fenilo; 2-fluoro-4- (R-2-carboxipirrolidin-1ilmetil) -fenilo; 2-fluoro-4- (2-dimetilaminoetil) -fenilo; 2-fluoro-4- (3-fluoroazetidin-1-ilmetil) fenilo; 2-fluoro-4- (S-2carboxipirrolidin-1-ilmetil) fenilo; 3-carboxipropilindol-5-ilo; 3, 5-dimetil-4- (3S-gliceriloxi) fenilo; 2-fluoro-4- (1metilaminocicloprop-1-il) fenilo; 3, 5-dimetil-4- (azetidin-1-ilmetil) fenilo; 2-fluoro-4- (2-amino-3-hidroxipropil) fenilo; 2fluoro-4- (2-amino-2-hidroximetil-3-hidroxipropil) fenilo; 2-fluoro-4- (2-acetilaminoetil) fenilo; indol-5-ilo; 3, 5-dimetil-4-[ (3azetidin-1-ilpropil) aminometil]-fenilo; 4- (hidroximetil) -3-metilfenilo; 2-fluoro-4- (2-hidroxietil) fenilo; 3, 5-dimetil-4 (hidroximetil) fenilo; 2-fluoro-4- (2-hidroxietilNHCO-) -fenilo; 2-fluoro-4- (N, N-bis-metilsulfonilamino) fenilo; 2-fluoro-4- (2ºxopirrolidin-1-il) fenilo; 2-fluoro-4- (S-1-hidroxi-2, 2, 2-trifluoroetil) -fenilo; 2-fluoro-4- (trifluorometil-CONH-) -fenilo; 2fluoro-4- (2-hidroximetil-3-hidroxipropil) fenilo; 2-fluoro-4- (2-metoxietilNHCO-) fenilo; 4-hidroximetil-2-metilfenilo; 2fluoro-4- (3, 3-difluoroazetidin-1-ilmetil) fenilo; 2-fluoro-4- (2-aminoetil) fenilo; 2-fluoro-4- (3-carboxipirazol-1-ilmetil) fenilo; 4-hidroximetil-fenilo; 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo; 2-fluoro-4- (4-carboxiciclopropilmetil) -fenilo; 2-fluoro-4 (ciclopropilNHCO-) fenilo; 2-fluoro-4- (2-carboxietilSO2NH) -fenilo; 2-fluoro-4- (5-carboxipirazol-1-il-metil) fenilo; 2-fluoro4- (cis) -3-carboxiciclopropilmetil]fenilo; 2-fluoro-4- (R-1-hidroxi-2, 2, 2-trifluoroetil) fenilo; 1-carboximetilindol-5-ilo; 2fluoro-4- (2-hidroxietilN (CH3) CO-) -fenilo; 2-fluoro-4- (trans) -3-carboxiciclopropilmetil]fenilo; 2-fluoro-4- (2metilsulfonilaminoetil) -fenilo; 2-fluoro-4- (3, 3-dicarboxiciclopropilmetil) fenilo; 2-fluoro-4- (azetidin-1-ilcarbonil) fenilo; 2fluoro-4- (2-metoxietilN (CH3) CO-) -fenilo; 2-fluoro-4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenilo; 2-fluoro-4- (1-amino-2, 2, 2trifluoroetil) fenilo; 2-fluoro-4- (R-3-amino-3-carboxipropil-) -fenilo; 2-fluoro-4- (S-3-amino-3-carboxipropil) -fenilo; 2fluoro-4-hidroximetilfenilo; 2-fluoro-4- (1R- (2-carboxietilNH) etil) fenilo, 2-fluoro-4- (1S- (2-carboxietilNH) etil) fenilo, 2fluoro-4- (1- (2-carboxietilNH) etil) -fenilo, 1S- (2-carboxietilNH) etilo; 2-fluoro-2-carboxietilfenilo; 4-[ (S) -1-aminoetil]-2fluorofenilo; 2-fluoro-4- (3-amino-3-hidroximetil-4-hidroxibutil) fenilo; 2-fluoro-4-[ (2S, 4S) -2-hidroximetilpirrolidin-4-il]fenilo; 4- (3-carboxiazetidin-1-il-metil) fenilo; 2-fluoro-4- (S-CH2) NHCH (CH3) CO2H) -fenilo; 2-fluoro-4- (RCH2NHCH (CH3) CO2H) -fenilo; 2-fluoro-4-[ (1-carboxiciclopropil) -aminometil]-fenilo; 2-fluoro-4- (-CH2NHC (CH3) 2CO2H) ) fenilo; 2- (2-carboxietil) -3, 4-dihidro-2- (1H) -isoquinolin-6-ilo; 2- (carboximetil) -3, 4-dihidro-2- (1H) -isoquinolin-6-ilo; 2fluoro-4- (carboximetiloximetil) -fenilo; 2-fluoro-4- (1-hidroxietil) fenilo; 2-fluoro-4- (-CH2NHC (CH3) 2 CH2CO2H) -fenilo; 2fluoro-4- (-CH2NHC (CH2) 3CO2H) -fenilo; 2-fluoro-4- (-CH2NHCH (CH3) CH2CO2H) -fenilo; 2-fluoro-4- (CH (CH3) NHCH (CH3) CH2CO2H) -fenilo; 2-fluoro-4- (S-CH2NHCH (CH3) CH2CO2H) -fenilo; 2-fluoro-4- (RCH2NHCH (CH3) CH2CO2H) -fenilo; 2-fluoro-4-[ (3S, 1R) -CH (CH3) NHCH (CH3) CH2CO2H]-fenilo; 2-fluoro-4-[ (3R, 1S) CH (CH3) NHCH (CH3) CH2CO2H]-fenilo; 2-fluoro-4-[CH2CH (NH2) CO2H]-fenilo; 2-fluoro-4-[S-CH2CH (NH2) CO2H]-fenilo; 2-fluoro-4-[R-CH2CH (NH2) CO2H]-fenilo; 2-fluoro-4-[ (S- (CH2) 2CH (NH2) CO2H]-fenilo; 2-fluoro-4- (3R-carboxipirrolidin-1il-carbonil) fenilo; 2-fluoro-4- (3R-carboxipiperidin-1-ilcarbonil) fenilo; 2-fluoro-4- (3-carboxiazetidin-1-ilcarbonil) fenilo;2-fluoro-4- (-CONHC (CH3) 2CH2COOH) -fenilo;2-fluoro-4-[-CON (CH3) (CH2) 2COOH]-fenilo;2-fluoro-4- (-CONHCH (CH3) CH2COOH) -fenilo;2-fluoro-4- (-NHCO (CH2) 2COOH) -fenilo;2-fluoro-4- (-CH2NHCH2COOH) -fenilo; bencimidazol-5-ilo; 2- (2-carboxietil) -1, 3-dihidro-2- (1H) -isoindol-5-ilo; 2- (carboximetil) -1, 3-dihidro-2- (1H) -isoindol-5-ilo; 1- (2-carboxietil) bencimidazol-6-ilo; 1- (2-carboxietil) -bencimidazol-5-ilo; o 2-fluoro-4- (-CONHCH (CH3) -CH2COOH) -fenilo.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3, 5, 6, 7 u 8, en el que

es 2-fluoro-4- (3-carboxiazetidin-1-ilmetil) fenilo; 4- (3-carboxiazetidin-1-ilmetil) fenilo, 3-metil-4- (3-carboxiazetidin-1ilmetil) fenilo, 2-metil-4- (3-carboxiazetidin-1-ilmetil) fenilo, 2-amino-4- (3-carboxiazetidin-1-ilmetil) fenilo, 2-fluoro-4-[R-1 (3-carboxiazetidin-1-il) -etil) fenilo, 2-fluoro-4-[S-1- (3-carboxiazetidin-1-il) -etil) fenilo, 2-fluoro-4- (R-3-carboxipirrolidin-1

ilmetil) fenilo, 2-fluoro-4- (S-3-carboxipirrolidin-1-ilmetil) fenilo, 2-fluoro-4- (2-carboxietilNHCH2-) fenilo, 2-fluoro-4[ (2S, 4R) -2-carboxi-1-metilpirrolidin-4-il]fenilo, 2-fluoro-4-[ (2S, 4R) -2-carboxipirrolidin-4-il]fenilo, 2-fluoro-4- (S-3-amino3-carboxibutil) -fenilo, 2-fluoro-4- (R-3-amino-3-carboxibutil) -fenilo, 2-fluoro-4-[ (S- (CH2) 2CH (NH2) CO2H]-fenilo, 2-fluoro4-[ (R- (CH2) 2CH (NH2) -CO2H]-fenilo, 2-fluoro-4-