Agentes alfa 2 adrenérgicos selectivos de subtipo y métodos para usarlos.

Un compuesto que tiene la estructura: **Fórmula**

en la que:

Z1-Z6 son cada uno independientemente C, N, O, o S, con la condición de que al menos uno de Z1-Z6 es N; 5 n y m son cada uno independientemente 1 a 5;

p es 0 ó 1;

cada R1 y R2 es independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haluro, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo -N(R6)2, -CN, -CO2R6 o -CH2OH; o cuando n es 2, cada R1 tomado conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forma un arilo fusionado, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o anillo heterocíclico sustituido;

R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C6; o sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

Agentes alfa 2 adrenérgicos selectivos de subtipo y métodos para usarlos.

Referencia cruzada Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional U.S. con el número de serie 61/022.158, presentada el 18 de enero, 2008, que se incorpora por la presente por referencia en su totalidad.

Campo de la invención La presente invención se refiere generalmente a determinados compuestos heterocíclicos y a su uso como agonistas, por ejemplo como agonistas selectivos de subtipo de receptores adrenérgicos alfa 2. La invención se refiere específicamente al uso de estos compuestos y composiciones farmacéuticas para tratar trastornos asociados con la modulación del receptor adrenérgico alfa 2 selectiva de subtipo.

Antecedentes de la invención Los receptores adrenérgicos humanos son proteínas integrales de membrana que se han clasificado en dos clases amplias, los receptores adrenérgicos alfa y beta. Ambos tipos median la acción del sistema nervioso periférico simpático después de la unión de catecolaminas, norepinefrina y epinefrina.

La norepinefrina es producida por las terminaciones nerviosas adrenérgicas, mientras la epinefrina es producida por la médula adrenal. La afinidad de unión de los receptores adrenérgicos para estos compuestos forma una base para la clasificación: los receptores alfa tienden a unir norepinefrina más fuertemente que epinefrina y mucho más fuertemente que el compuesto sintético isoproterenol. La afinidad de unión preferida de estas hormonas se revierte para los receptores beta. En muchos tejidos, las respuestas funcionales, tales como contracción del músculo liso, inducidas por la activación del receptor alfa son opuestas a las respuestas inducidas por la unión al receptor beta.

Posteriormente, la distinción funcional entre los receptores alfa y beta se resaltó y refinó adicionalmente por la caracterización farmacológica de estos receptores de varias fuentes animales y tisulares. Como resultado, los receptores adrenérgicos alfa y beta se subdividieron adicionalmente en los subtipos alfa 1, alfa 2, beta 1 y beta 2. Se han reconocido diferencias funcionales entre los receptores alfa 1 y alfa 2 y se han desarrollado compuestos que presentan unión selectiva entre estos dos subtipos. Así, en la solicitud de patente internacional publicada WO 92/0073, se publicó la capacidad selectiva del enantiómero R (+) de terazosina para unirse selectivamente a los receptores adrenérgicos del subtipo alfa 1. Se describió que la selectividad alfa 1/alfa 2 de este compuesto era significativa porque se decía que la estimulación agonista de los receptores alfa 2 inhibía la secreción de epinefrina y norepinefrina, mientras se decía que el antagonismo del receptor alfa 2 incrementaba la secreción de estas hormonas. Así, se decía que el uso de bloqueantes alfa-adrenérgicos no selectivos, tales como fenoxibenzamina y fentolamina, estaba limitado por su inducción mediada por el receptor adrenérgico alfa 2 de la concentración incrementada de catecolamina plasmática y las secuelas fisiológicas concomitantes (ritmo cardiaco y contracción del músculo liso incrementado) .

Para antecedentes generales adicionales sobre los receptores adrenérgicos alfa, se dirige la atención del lector a Robert R. Ruffolo, Jr., alpha-Adrenoreceptors: Molecular Biology, Biochemistr y and Pharmacology, (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991) , en el que se exploran las bases de la subclasificación alfa 1/alfa 2, la biología molecular, transducción de señales, relaciones estructura-actividad de agonistas, funciones del receptor y aplicaciones terapéuticas para los compuestos que presentan afinidad para los receptores alfaadrenérgicos.

La clonación, secuenciación y expresión de los subtipos del receptor alfa de tejidos animales ha dado lugar a la subclasificación de los adrenoreceptores alfa 1 en alfa 1A, alfa 1B y alfa 1D. De manera similar, los adrenoreceptores alfa 2 también se han clasificado en receptores alfa 2A, alfa 2B y alfa 2C. Cada subtipo de receptor alfa 2 parece presentar sus propias especificidades farmacológicas y tisulares. Los compuestos que tienen un grado de especificidad para uno o más de estos subtipos pueden ser agentes terapéuticos más específicos para una indicación dada que un pan-agonista (tal como el fármaco clonidina) o un pan-antagonista del receptor alfa 2.

Entre otras indicaciones, tal como el tratamiento de glaucoma, hipertensión, disfunción sexual y depresión, determinados compuestos que tienen actividad agonista del receptor alfa 2 adrenérgico son analgésicos conocidos. Sin embargo, muchos compuestos que tienen dicha actividad no proporcionan la actividad y especificidad deseables cuando tratan trastornos modulados por los adrenoreceptores alfa 2. Por ejemplo, se ha descubierto que muchos compuestos que se ha encontrado que son agentes eficaces en el tratamiento del dolor frecuentemente tienen efectos secundarios no deseables, tales como causar hipotensión y sedación a dosis sistémicamente eficaces. Existe una necesidad para nuevos fármacos que proporcionen alivio del dolor sin causar estos efectos secundarios no deseables. Además, existe una necesidad para agentes que presenten actividad frente al dolor, particularmente dolor crónico, tal como dolor neuropático crónico y visceral.

Resumen de la invención La invención proporciona compuestos heterocíclicos bien definidos que son útiles como agonistas adrenérgicos alfa 2 selectivos de subtipo. Como tales, los compuestos descritos en la presente memoria son útiles para tratar una amplia variedad de trastornos asociados con la modulación selectiva de subtipo de los receptores adrenérgicos alfa 2.

La invención proporciona compuestos que tienen la estructura:

en la que:

Z1-Z6 son cada uno independientemente C, N, O, o S, con la condición de que al menos uno de Z1-Z6 es N;

n y m son cada uno independientemente 1 a 5;

p es 0 ó 1;

cada R1 y R2 es independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haluro, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo -N (R6) 2, -CN, -CO2R6 o -CH2OH; o cuando n es 2, cada R1 tomado conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forma un arilo fusionado, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o anillo heterocíclico sustituido;

R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C6; o sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

En una realización adicional, la invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la estructura (1) anterior en un vehículo farmacéuticamente aceptable de éste.

La invención está dirigida además a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según la estructura (1) anterior o cualquier contaminación de éste o sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas, tautómeros,

enantiómeros y diastereómeros de éste farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos según la estructura (1) anterior son adecuados para tratar un trastorno asociado con la modulación selectiva de subtipo de receptores adrenérgicos alfa 2B y alfa 2C.

Descripción breve de las figuras La Figura 1 demuestra la capacidad de los compuestos de la invención para aliviar el dolor crónico. Los datos 25 mostrados en la Figura 1 se midieron según el modelo de Chung (Kim y Chung 1992, Pain 150, p. 355-363) .

Descripción detallada de la invención Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son sólo ejemplares y explicativas y no son restrictivas de la invención reivindicada. Tal y como se usa en la presente memoria, el uso del singular incluye el plural a no ser que se indique específicamente otra cosa. Tal y como se usa en la presente memoria, "o" significa "y/o" a no ser que se indique otra cosa. Además, el uso del término "que incluye" así como otras formas, tales como "incluye" e "incluido" no es limitante. Los encabezamientos de las secciones usados en la presente memoria son sólo para propósitos organizativos y no debe considerarse que limitan el contenido descrito.

A no ser que se proporcionen definiciones específicas, las nomenclaturas utilizadas respecto a, y los procedimientos de laboratorio y técnicas de química analítica, química sintética orgánica e inorgánica, descritas en la presente memoria son las conocidas en la técnica. Los símbolos químicos estándar se usan indistintamente con los nombres completos representados por dichos símbolos. Así, por ejemplo, se entiende que los términos "hidrógeno" y "H" tienen un significado idéntico. Pueden usarse técnicas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura:

en la que:

Z1-Z6 son cada uno independientemente C, N, O, o S, con la condición de que al menos uno de Z1-Z6 es N;

n y m son cada uno independientemente 1 a 5;

p es 0 ó 1;

cada R1 y R2 es independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haluro, hidroxi, alcoxi,

trifluorometilo -N (R6) 2, -CN, -CO2R6 o -CH2OH; o cuando n es 2, cada R1 tomado conjuntamente con los átomos de 10 carbono a los que están unidos forma un arilo fusionado, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido,

cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o anillo heterocíclico sustituido;

R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C6; o sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que p es 1.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es H, alquilo C1-C6, cloro, flúor, trifluorometilo o metoxi.

4. Un compuesto que tiene la estructura

en la que: Z1-Z5 son cada uno independientemente C, N, O, o S, con la condición de que al menos uno de Z1-Z5 es N; n y m son cada uno independientemente 1 a 5;

p es 0 ó 1; cada R1 y R2 es independientemente H, alquilo C1-C6, haluro, hidroxi, alcoxi o trifluorometilo;

o sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

5. El compuesto de la reivindicación 4 que tiene la estructura:

6. El compuesto de la reivindicación 4 que tiene la estructura:

7. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 1, o cualquier

combinación de éste, o sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas, tautómeros, enantiómeros y diastereómeros de 5 éste farmacéuticamente aceptables.

9. La composición según la reivindicación 8 para uso en el tratamiento de un trastorno asociado con la modulación selectiva de subtipo de los receptores adrenérgicos alfa 2B y alfa 2C.

10. La composición para uso según la reivindicación 9, en la que el trastorno es glaucoma, presión intraocular elevada, neuropatías isquémicas, neuropatía óptica, dolor, dolor visceral, dolor corneal, dolor de cabeza, migraña, 10 dolor por cáncer, dolor de espalda, dolor por síndrome del intestino irritable, dolor muscular y dolor asociado con neuropatía diabética, el tratamiento de retinopatía diabética, otras afecciones degenerativas retinianas, ictus, déficits cognitivos, afecciones neuropsiquiátricas, dependencia y adicción a drogas, síntomas de abstinencia, trastornos obsesivos-compulsivos, obesidad, resistencia a insulina, afecciones relacionadas con el estrés, diarrea, diuresis, congestión nasal, espasticidad, trastorno de déficit de atención, psicosis, ansiedad, depresión, enfermedad

autoinmune, enfermedad de Crohn, gastritis, ALS de Alzheimer y Parkinson.

11. La composición para uso según la reivindicación 10, en la que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral, dolor visceral causado por cáncer o tratamiento del cáncer, glaucoma y presión intraocular elevada.

12. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en la que la composición farmacéutica 20 se administra oralmente.

13. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en la que la composición farmacéutica se administra transdérmicamente.