Agente terapéutico para trastornos de la micción.

Un compuesto para uso en la prevención, el tratamiento y/o la mejoría de los síntomas de la disuria,

consistenteen un compuesto representado por la fórmula (I):

donde R1 representa -COOR1-1, donde R1-1 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6, 5-tetrazolilo, 5-oxo-1,2,4-oxadiazolilo, -CH2OH o 5-oxo-1,2,4-tiadiazolilo;

R2 representa un átomo de hidrógeno, metilo, metoxi o cloro;

R3 y R4 representan una combinación de (1) metilo y metilo, (2) metilo y cloro, (3) cloro y metilo o (4)trifluorometilo y un átomo de hidrógeno, o

R3 y R4 forman (5) ciclopenteno, (6) ciclohexeno o (7) un anillo de benceno junto con el átomo de carbono alque se unen;

R5 representa isopropilo, isobutilo, 2-metil-2-propenilo, ciclopropilmetilo, metilo, etilo, propilo, 2-propenilo o 2-hidroxi-2-metilpropilo;

Ar representa tiazolilo eventualmente substituido por un residuo de metilo, piridilo o 5-metil-2-furilo;

n es 0 ó 1, donde n es 0 en los casos en que R1 es 5-tetrazolilo, 5-oxo-1,2,4-oxadiazolilo o 5-oxo-1,2,4-tiadiazolilo,

una sal del mismo o un solvato del mismo.

Agente terapéutico para trastornos de la micción

Campo técnico La presente invención se relaciona con la prevención, el tratamiento y/o la mejoría de los síntomas de la disuria mediante el uso de un antagonista EP1.

Técnica anterior

En anatomía, el "tracto urinario inferior" es un término que hace referencia al trayecto entre la vejiga de la orina y el orificio uretral externo, y tiene una función de almacenamiento urinario para reunir la orina y una función de excreción para excretar la orina.

Según el informe del Subcomité de Estandarización de la International Continence Society, los síntomas del tracto urinario inferior se clasifican a grosso modo en tres grupos: síntomas de trastorno de almacenamiento de la orina, síntomas de disuria y síntomas postmicción. Los síntomas de trastorno de almacenamiento de la orina son los síntomas que aparecen en la fase de almacenamiento de la orina; por ejemplo, se incluyen una mayor frecuencia durante el día, nocturia, urgencia, incontinencia urinaria, enuresis, etc. Por otra parte, los síntomas de disuria son los síntomas que aparecen en la fase de evacuación; por ejemplo, se incluyen un flujo lento, división o aerosolización del flujo de la orina, flujo intermitente, hesitación, esfuerzo en la evacuación, goteo terminal, etc. Los síntomas postmicción son los síntomas que aparecen inmediatamente después de la micción; por ejemplo, se incluyen una sensación de evacuación incompleta, goteo postmicción, etc..

El desequilibrio entre la contractilidad del detrusor de la vejiga y la presión de cierre uretral a la salida de la vejiga provoca el trastorno de almacenamiento de la orina y la disuria. A saber, el trastorno de almacenamiento de la orina surge de una vejiga hiperactiva (contracción involuntaria del detrusor) , una menor resistencia a la salida de la vejiga, una reducida capacidad de la vejiga o una combinación de éstas. Por otra parte, la disuria surge de un déficit en la contractilidad del detrusor de la vejiga, una mayor resistencia a la salida de la vejiga o una combinación de éstos. Por consiguiente, sus mecanismos patogénicos y sus síntomas difieren entre sí.

Aunque actualmente se emplea un fármaco anticolinérgico como agente terapéutico para el trastorno de almacenamiento de la orina (principalmente, vejiga hiperactiva) , existe la preocupación de que éste produzca un aumento de la orina residual o retención urinaria como resultado de un déficit en la contractilidad del detrusor, boca seca (depresión de la salivación) , constipación y agravación de trastornos cognitivos.

Por otra parte, como agente terapéutico para la disuria, se usa un medicamento para aumentar la fuerza de contracción del detrusor de la vejiga (v.g., un fármaco colinérgico, tal como betanecol, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, tal como diestigmina, etc.) o un medicamento para producir relajación del músculo liso uretral y debilitar la resistencia de la uretra (v.g., un antagonista de los receptores !1, tal como tamsulosina, prazosina, alfuzosina, naftopidil, urapidil, etc.) . Un fármaco colinérgico hace que se contraiga el músculo vesical en la fase de almacenamiento de la orina y también altera la función de almacenamiento de la orina de la vejiga. Más aún, está contraindicado en mujeres gestantes, úlcera digestiva, íleo orgánico, asma e hipertiroidismo, ya que tiene efectos colaterales, tales como lacrimación, sudoración, trastornos gastrointestinales, dolor abdominal, etc. A la vista de lo anterior, aún no se han descubierto medicamentos satisfactorios. Un inhibidor de la acetilcolinesterasa hace que el detrusor de la vejiga se contraiga, mientras que hace que el músculo del esfínter de la uretra se contraiga y aumenta la resistencia de la uretra debido a su fuerte acción nicotínica. La eficacia de la evacuación, por lo tanto, se deteriora y el efecto clínico es insuficiente. También se señala un riesgo de evacuación a alta presión. Además, algunos inhibidores de la acetilcolinesterasa no son usados en terapia, ya que son de corta acción (Documento no de patente 1) . Por otra parte, se dice que un antagonista de los receptores !1 tiene el efecto de mejorar síntomas subjetivos, tales como sensación de evacuación incompleta, nocturia, etc.. Sin embargo, el antagonista de los receptores !1 tiene un efecto hipotensor, tal como hipotensión ortostática, como efecto colateral, por lo que hay que prestar atención a su uso en terapia.

Por otra parte, el EP1 implicado en la presente invención es uno de los subtipos de receptores de prostaglandina E2 (en adelante abreviada aquí como PGE2) , EP1, EP2, EP3 yEP4 (Documento no de patente 2) , y se sabe que EP1 está relacionado con la diuresis (Documento no de patente 3) . Además, se sabe que la terapia mediante inyección intravesical con PGE2 para promover la micción es efectiva en pacientes anuréticos (Documento no de patente 4) . Por lo tanto, se considera que un compuesto que antagoniza a EP1, a saber, un antagonista EP1, es útil como agente terapéutico para la polaquiuria.

Aunque se describe la relación entre antagonista EP1 y enfermedades del tracto urinario inferior en la Patente Japonesa Nº 3.741.120, WO2002/15902, WO2003/43655, WO2005/00534, WO2005/10534 y WO2006/121097 en base a tales descubrimientos, estos documentos de patente sólo exponen que el antagonista EP1 es efectivo para la prevención y el tratamiento del "trastorno de almacenamiento de la orina", tal como la polaquiuria y la incontinencia urinaria. Estos documentos de patente no demuestran ni sugieren substancialmente que el antagonista EP1 sea efectivo para la "disuria", cuyo mecanismo de acción y cuyos síntomas son bastante diferentes.

Más aún, los otros documentos de patente (v.g., EP 878.465, WO98/27053, WO92/19617, WO96/06822, WO97/00863, WO99/47497, WO2000/20371, WO2001/19814 y WO2001/19819) que describen el antagonista EP1 implicado en la presente invención no describen en absoluto que el antagonista EP1 sea efectivo para la disuria.

[Documento no de patente 1] Takamichi Hattori, Kosaku Yasuda. "Shinkeiseiboukou no Shindan to Chir y o", 2ª edición, pp. 105-106, Igakushoin. [Documento no de patente 2] J. Lipid Mediat. Cell Signal., 1995; 12: 379-391. [Documento no de patente 3] General Pharmacology, 1992; 23 (5) : 805-809.

[Documento no de patente 4] European of Urology, 1978; 4 (5) : 366.

Descripción de la invención

Problemas que la invención ha de resolver

Se desea seriamente un agente que sea seguro y efectivo para la prevención, el tratamiento y/o la mejoría de los síntomas de la disuria.

Medios para resolver los problemas Dado que los mecanismos patogénicos del trastorno de almacenamiento de la orina y de la disuria son diferentes entre sí, se prepara la medicación para cada paciente según los mecanismos patogénicos. Aunque se dice que el antagonista EP1 es efectivo para el tratamiento del "trastorno de almacenamiento de la orina", no se ha sabido nunca que el antagonista EP1 sea efectivo para pacientes con "disuria", que muestran síntomas contradictorios.

Si un medicamento caracterizado por una única actividad antagonista EP1 es efectivo para todos los pacientes con enfermedades del tracto urinario inferior, dicho medicamento puede ser desarrollado económica y rápidamente. Además, un remedio global para enfermedades del tracto urinario inferior es útil para doctores y pacientes.

Los inventores de la presente invención han llevado a cabo estudios intensivos en base a tales circunstancias y han visto que el antagonista EP1 implicado en la presente invención aumenta el flujo urinario, lo que constituye un hallazgo objetivo para evaluar la evacuación, y reduce el índice de orina residual. Gracias a estos hallazgos, los inventores han visto que el antagonista EP1 es efectivo para la prevención, el tratamiento y/o la mejoría de los síntomas de la disuria, y de este modo han logrado la presente invención.

A saber, la presente invención se relaciona con (1) un compuesto para uso en la prevención, el tratamiento y/o la mejoría de los síntomas de la disuria,

consistente en un compuesto representado por la fórmula (I) : 45

en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que como se describe más adelante, una sal del mismo o un solvato del mismo;

(2) el compuesto para uso según el anterior punto (1) , donde el compuesto representado por la fórmula (I) es ácido 3-metil-4-[6-[N-isobutil-N- (2-tiazolilsulfonil) amino]indan-5-iloximetil]benzoico o ácido 4-[6-[N-isobutil-N (4-metil-2-tiazolilsulfonil) amino]indan-5-iloximetil]benzoico;

(3) el compuesto para uso según el anterior punto (1) , donde el síntoma de la disuria es un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para uso en la prevención, el tratamiento y/o la mejoría de los síntomas de la disuria, consistente en un compuesto representado por la fórmula (I) :

donde R1 representa -COOR1-1, donde R1-1 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6, 5-tetrazolilo, 5ºxo-1, 2, 4-oxadiazolilo, -CH2OH o 5-oxo-1, 2, 4-tiadiazolilo;

R2 representa un átomo de hidrógeno, metilo, metoxi o cloro; R3 yR4 representan una combinación de (1) metilo y metilo, (2) metilo y cloro, (3) cloro y metilo o (4) trifluorometilo y un átomo de hidrógeno, o R3 yR4 forman (5) ciclopenteno, (6) ciclohexeno o (7) un anillo de benceno junto con el átomo de carbono al que se unen;

R5 representa isopropilo, isobutilo, 2-metil-2-propenilo, ciclopropilmetilo, metilo, etilo, propilo, 2-propenilo o 2hidroxi-2-metilpropilo; Ar representa tiazolilo eventualmente substituido por un residuo de metilo, piridilo o 5-metil-2-furilo; n es 0 ó 1, donde n es 0 en los casos en que R1 es 5-tetrazolilo, 5-oxo-1, 2, 4-oxadiazolilo o 5-oxo-1, 2, 4tiadiazolilo,

una sal del mismo o un solvato del mismo.

2. El compuesto para uso según la reivindicación 1, donde el compuesto representado por la fórmula (I) es ácido 3

metil-4-[6-[N-isobutil-N- (2-tiazolilsulfonil) amino]indan-5-iloximetil]benzoico o ácido 4-[6-[N-isobutil-N- (4-metil-225 tiazolilsulfonil) amino]indan-5-iloximetil]benzoico.

3. El compuesto para uso según la reivindicación 1, donde el síntoma de la disuria es flujo lento, división o aerosolización del flujo de orina, flujo intermitente, hesitación, esfuerzo en la evacuación y/o goteo terminal.

4. El compuesto para uso según la reivindicación 1, que tiene una acción contráctil sobre el músculo detrusor y una acción debilitadora sobre la resistencia a la salida de la vejiga.

5. El compuesto para uso según la reivindicación 1, que aumenta el flujo urinario y/o reduce el índice de orina residual. 35

6. El compuesto para uso según la reivindicación 1, donde se usa el compuesto representado por la fórmula (I) , una sal del mismo o un solvato del mismo en combinación con un antagonista de los receptores !1 y/o un inhibidor de la acetilcolinesterasa.

7. Un medicamento para uso en la prevención, el tratamiento y/o la mejoría de los síntomas de la disuria, cuyo medicamento incluye una combinación de un compuesto representado por la fórmula (I) , una sal del mismo o un solvato del mismo y un antagonista de los receptores !1 y/o un inhibidor de la acetilcolinesterasa.