Agente mejorador de la resistencia a insulina.

Un agente que comprende una resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico como uncomponente activo para su uso en la mejora de la resistencia a insulina.

Agente mejorador de la resistencia a insulina

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente mejorador de la resistencia a insulina que comprende una resina de 5 intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico como un componente activo.

Antecedentes de la invención Con respecto a las resinas de intercambio de aniones conocidas como agentes hipocolesterolémicos, que incluyen colestimida (nombre comercial: Cholebine, Mitsubishi Pharma Corporation) como un ejemplo típico, se llevaron a cabo informes sobre la acción hipoglucémica después de la administración a lo largo de un cierto período de tiempo 10 (Documento de no patente 1) y un efecto en la variación circadiana de niveles de glucosa en sangre en pacientes con hipercolesterolemia que también sufren de diabetes de tipo 2 (Documento de patente 1) . Sin embargo, los modos de los mecanismos de los mismos permanecen desconocidos. Por ejemplo, se ha informado que la resina de colestiramina tiene una acción hipoglucémica (Documento de no patente 2) , y se considera que el mecanismo no está asociado a la mejora de la resistencia a insulina, sino a la inhibición de la motilidad gastrointestinal a través de la colecistocinina (CCK) y estímulo de secreción de insulina.

El documento WO 03/011308 A1 desvela fármacos para aliviar la hiperglucemia postcibal, fármacos para inhibir un aumento en el nivel de glucosa en sangre y composiciones para prevenir o tratar la diabetes que contienen una resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacológico tipificada por colestimida.

Garg A. et al.: "Cholestyramine Therapy for Dyslipidemia in Non-Insulin-dependent Diabetes Mellitus.", Ann. Intern.

Med., Vol. 121, 1994, Páginas 416 a 422, XP002989475 desvelan la eficacia clínica y la capacidad de tolerancia de la terapia de colestiramina en pacientes con dislipidemia y diabetes mellitus no dependiente de insulina.

El documento US-A-5 298 497 desvela un procedimiento para prevenir o reducir el riesgo de hipertensión en pacientes normotensos que tienen resistencia a insulina por medio de la administración de fármaco reductor del colesterol.

El documento JP 2002 537390 A desvela compuestos hipolipidémicos, antihiperglucémicos, antiobesidad e 25 hipocolesterolémicos y derivados de los mismos.

El documento JP 2003 055235 A desvela un agente reductor del colesterol, que comprende un polímero compuesto por

(a) un monómero de vinilo en el que el grado de hinchazón en agua es ≥ 10 veces y que contiene una sal de amonio cuaternaria y (b) un monómero reticulable.

El documento WO 02/085377 A desvela un procedimiento para el tratamiento de la hiperglucemia y/o para la reducción de los niveles de glucosa en suero en un paciente que incluye la administración al paciente de una cantidad efectiva para uso farmacéutico de un polímero de amina.

El documento US 2003/175237 A1 desvela un procedimiento para la reducción de los niveles de glucosa en plasma en ayunas y/o hemoglobina A 1C en pacientes por medio de la administración de un polímero de amina alifática, tal como colesevelam HCl.

El documento US 2002/169146 A1 desvela sales aceptables para uso farmacéutico de compuestos de la fórmula general (I) .

Las preparaciones de insulina, agentes de sulfonilurea, y secretagogos de insulina de acción rápida, que exhiben acciones hipoglucémicas, básicamente no tienen acción mejoradora de la resistencia a insulina. Los inhibidores de αglucosidasa que demoran la adsorción de glucosa tienen únicamente una ligera acción mejoradora de la resistencia a insulina indirecta. Por lo tanto, generalmente no se considera que los agentes que tienen una acción hipoglucémica tengan una acción mejoradora de la resistencia a insulina. Dado que estos agentes son no absorbibles, se cree que aquellos con experiencia no serían capaces de relacionar los agentes con la mejora de la resistencia en los músculos periféricos y similares o con la mejora en el hígado.

En la actualidad, se conoce una clase de fármacos antidiabéticos de glitazona como ejemplos típicos de los agentes 45 mejoradores de la resistencia a insulina. Desde un punto de vista del modo de acción, los fármacos de glitazona tienen acción inductora de la diferenciación de adipocitos, dicha acción mejora la capacidad de adsorción de glucosa de los adipocitos para disminuir el nivel de glucosa en sangre. Sin embargo, como una reacción adversa, los fármacos aumentan los tejidos adiposos (es decir, agravación de la obesidad) . Además, dado que se informó de una retención de humor (edema) , se requiere que estos fármacos se administren con cuidado a los pacientes con una función cardíaca 50 disminuida que con frecuencia se observa en los pacientes con diabetes. Además, dado que tienen un riesgo de hepatotoxicidad, se deben llevar a cabo pruebas de la función hepática con frecuencia.

Por lo tanto, se ha deseado un medicamento novedoso que resuelva los problemas mencionados con anterioridad, concretamente, un medicamento no absorbible que mejore la resistencia a insulina sin el aumento del peso corporal (grasa) y que se pueda utilizar sin el riesgo de inducir edema o hepatotoxicidad.

Además, al mejor entender de los inventores de la presente invención, hasta ahora no se ha llevado a cabo informe alguno referente a que las resinas de intercambio de aniones aceptables para uso farmacéutico exhiban una acción mejoradora de la resistencia a insulina.

Documento de patente 1: WO03/011398

Documento de no patente 1: Rinsho Iyaku (Journal of Clinical Therapeutics & Medicine) , Vol. 12, No. 8, Junio de 1996,

Documento de no patente 2: Ann. Intern. Med., 1994; 121: pp.416 a 422

Divulgación de la invención Objetivo a ser alcanzado por la invención Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar un agente mejorador de la resistencia a insulina que comprenda una resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico como un componente activo.

Medios para alcanzar el objetivo Los inventores de la presente invención llevaron a cabo varias investigaciones para alcanzar el objetivo anterior. Como un resultado, se ha descubierto que la colestimida y el clorhidrato de colesevelam conocidos como agentes hipocolesterolémicos y el clorhidrato de sevelamer conocido como agente curador de la hiperfosfatemia exhiben una acción mejoradora evidente de la resistencia a insulina y, por lo tanto, se ha logrado la presente invención.

Los puntos esenciales de la presente invención son los siguientes:

1. Un agente que comprende una resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico como un componente activo para la mejora de la resistencia a insulina.

2. El agente de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico tiene una capacidad de adsorción de ácido biliar.

3. El agente de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico se selecciona del grupo constituido por colestimida, resina de colestiramina, colestipol, clorhidrato de sevelamer, y clorhidrato de colesevelam.

4. El agente de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico es una resina de intercambio de aniones sintetizada por medio de una reacción de polimerización de un derivado de epiclorhidrina y una amina de la que un ejemplo típico incluye un derivado de imidazol.

5. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico es colestimida.

6. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con el que se utiliza un agente hipoglucémico oral en forma simultánea, separada, o sucesiva.

7. El agente de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el agente hipoglucémico oral se selecciona del grupo constituido por inhibidores de α-glucosidasa, biguanidas, agentes mejoradores de la sensibilidad a la insulina, agentes de sulfonilurea, secretagogos de insulina de acción rápida, preparaciones farmacéuticas que comprenden GLP-1 o derivados del mismo, e inhibidores de DPP-IV.

8. Un agente para el tratamiento profiláctico, mejorador y/o terapéutico de una enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina, que comprende una resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico como un componente activo, en el que la enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina se selecciona del grupo constituido por hiperinsulinismo e hígado graso.

9. El... [Seguir leyendo]

1. Un agente que comprende una resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico como un componente activo para su uso en la mejora de la resistencia a insulina.

2. El agente de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico tiene una capacidad de adsorción de ácido biliar.

3. El agente de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico se selecciona del grupo constituido por colestimida, resina de colestiramina, colestipol, clorhidrato de sevelamer, y clorhidrato de colesevelam.

4. El agente de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico es una resina de intercambio de aniones sintetizada por medio de una reacción de polimerización de un derivado de epiclorhidrina y una amina de la que un ejemplo típico incluye un derivado de imidazol.

5. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico es colestimida.

6. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con el que se utiliza un agente hipoglucémico oral en forma simultánea, separada, o sucesiva.

7. El agente de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el agente hipoglucémico oral se selecciona del grupo constituido por inhibidores de α-glucosidasa, biguanidas, agentes mejoradores de la sensibilidad a la insulina, agentes de sulfonilurea, secretagogos de insulina de acción rápida, preparaciones farmacéuticas que comprenden GLP-1 o derivados del mismo, e inhibidores de DPP-IV.

8. Un agente para su uso en el tratamiento profiláctico, mejorador y/o terapéutico de una enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina, que comprende una resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico como un componente activo, en el que la enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina se selecciona del grupo constituido por hiperinsulinismo e hígado graso.

9. El agente de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina es hiperinsulinismo.

10. El agente de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina es hígado graso.

11. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el agente es uno para el tratamiento profiláctico de la enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina.

12. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el agente es uno para el tratamiento mejorador de la enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina.

13. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el agente es uno para el tratamiento terapéutico de la enfermedad o síntoma que resulta de la resistencia a insulina.

14. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico tiene una capacidad de adsorción de ácido biliar.

15. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico se selecciona del grupo constituido por colestimida, resina de colestiramina, colestipol, clorhidrato de sevelamer, y clorhidrato de colesevelam.

16. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico es una resina de intercambio de aniones sintetizada por medio de una reacción de polimerización de un derivado de epiclorhidrina y una amina de la que un ejemplo típico incluye un derivado de imidazol.

17. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16, en el que la resina de intercambio de aniones aceptable para uso farmacéutico es colestimida.

18. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 17, con el que se utiliza un agente hipoglucémico oral en forma simultánea, separada, o sucesiva.

19. El agente de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el agente hipoglucémico oral se selecciona del grupo constituido por inhibidores de α-glucosidasa, biguanidas, agentes mejoradores de la sensibilidad a la insulina, agentes de sulfonilurea, secretagogos de insulina de acción rápida, preparaciones farmacéuticas que comprenden GLP-1 o derivados del mismo, e inhibidores de DPP-IV.