Administración mejorada de composiciones de fármacos inmunosupresores para la administración por vía pulmonar.

Una composición adecuada para la administración por vía pulmonar que comprende:

un agregado nanoestructurado de disolución rápida, de alta potencia, sustancialmente amorfo, que comprendetacrolimus y una matriz estabilizadora que comprende, opcionalmente, un agente tensioactivo polimérico o nopolimérico, un sacárido polimérico o no polimérico o ambos,

en el que el agregado comprende un área superficial mayor de 5 m2/g medida mediante análisis BET y exhibesobresaturación durante al menos 0,5 horas cuando se añade de 11 a 15 veces la solubilidad cristalina acuosa detacrolimus a un fluido pulmonar simulado.

Administración mejorada de composiciones de fármacos inmunosupresores para la administración por vía pulmonar

Campo técnico de la invención La presente invención se refiere, en general, al campo de la administración por vía pulmonar y, más particularmente, a composiciones y procedimientos de fabricación de composiciones de fármacos inmunosupresores para la administración por vía pulmonar.

Antecedentes de la invención Sin limitar el ámbito de la invención, sus antecedentes se describen en conexión con la administración por vía pulmonar.

El tratamiento de los trasplantes de órganos sólidos, especialmente los trasplantes de pulmón, con los fármacos inmunosupresores disponibles actualmente es limitado debido a la escasa penetración en el pulmón después de la administración oral o intravenosa, asociada con efectos adversos considerables después de un tratamiento a largo plazo. A pesar del desarrollo de formulaciones orales para cada uno de estos fármacos, la biodisponibilidad sistémica baja y variable, los efectos secundarios considerables y una ventana terapéutica estrecha han limitado su uso y eficacia.

Se han desarrollado formulaciones de ciclosporina por vía pulmonar disolviendo ciclosporina en disolventes tales como etanol o propilenglicol. Sin embargo, los resultados con estos disolventes fueron insatisfactorios debido a las propiedades irritantes de estos disolventes. Se requería una anestesia de las vías respiratorias con lidocaína antes de la dosificación en aerosol. De manera más importante, la nebulización se complicaba debido a la precipitación de ciclosporina dentro de la cámara de nebulización. Además, la ciclosporina es muy tóxica y no ha tenido un efecto significativo en el aumento de la supervivencia del trasplante a largo plazo. Dada la actividad inmunosupresora mejorada del tacrolimus (de 10 a 100 veces más potente que la ciclosporina) , es evidente que la mejora en el suministro de tacrolimus sin necesidad de usar disolventes irritantes conducirá a menores tasas de infección usando un tratamiento de profilaxis y de menor coste con una terapia más eficaz.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas mejoradas que incluyen nanopartículas de tacrolimus que se disuelven rápidamente que se suministran mediante administración por vía pulmonar. Más particularmente, las composiciones realizadas mediante tecnología de congelación rápida son adecuadas como una nanopartícula respirable con una tasa de disolución rápida, alta área superficial, alta potencia (50-75% de potencia) y capaz de superar la pobre biodisponibilidad de los fármacos. Las composiciones de la presente invención son partículas amorías y nanoestructuradas, altamente porosas, con altas tasas de disolución de fármaco y gran área superficial que permiten un tratamiento eficaz del rechazo de órganos debido a una biodisponibilidad mejorada del fármaco. Las composiciones presentadas superan las biodisponibilidades bajas y variables de fármacos eficaces tanto para una administración local como para una administración sistémica en el pulmón.

Más particularmente, la presente invención incluye composiciones y procedimientos para la administración por vía pulmonar de un agregado de tacrolimus, nanoestructurado, sustancialmente amorfo, que se disuelve rápidamente, de alta potencia, y una matriz estabilizante que incluye, opcionalmente, un agente tensioactivo polimérico o no polimérico, un sacárido polimérico o no polimérico o ambos, en el que el agregado tiene un área superficial mayor que 5 m2/g, según se mide mediante análisis BET y que exhibe sobresaturación durante al menos 0, 5 horas cuando se añade de 11 a 15 veces la solubilidad cristalina acuosa de tacrolimus al fluido pulmonar simulado. El fluido pulmonar simulado puede incluir 100 ml de fluido pulmonar simulado modificado con 0, 02% p/v de L-α-dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC) mantenido a 37ºC y agitado con una velocidad de paleta de 100 rpm en un aparato de disolución de pequeño volumen. Generalmente, la composición de la presente invención exhibirá una disolución de fármaco superior a aproximadamente el 80% en aproximadamente 1 hora cuando una cantidad equivalente a aproximadamente 0, 59 veces la solubilidad cristalina acuosa de tacrolimus es añadida a 100 ml de fluido pulmonar simulado modificado con 0, 02% p/v de DPPC mantenido a 37ºC y agitado con una velocidad de paleta de 50 rpm en un aparato de disolución de pequeño volumen.

Por ejemplo, la sobresaturación de tacrolimus puede ser durante al menos 1, 2, 3 ó 4 horas y el agregado nanoestructurado puede mostrar una solubilidad mayor que la solubilidad cristalina en el fluido pulmonar simulado modificado con 0, 02% p/v de DPPC mantenido a 37ºC y agitado con una velocidad de paleta de 100 rpm en un aparato de disolución de pequeño volumen. El agregado proporcionará generalmente una deposición pulmonar de más de aproximadamente 0, 10 μg/g de peso de tejido pulmonar húmedo entero cuando se administra mediante nebulización a un ratón con un peso entre 16 g y 32 g usando el aparato pre-clínico de dosificación para roedores. En un ejemplo, el agregado nanoestructurado tiene un área superficial mayor de aproximadamente 5, 10, 20 ó 30 m2/g. El agregado nanoestructurado puede ser proporcionado también para una liberación inmediata, liberación prolongada, liberación pulsante, liberación retardada, liberación controlada y sus combinaciones.

En un ejemplo, la composición puede formularse como una dispersión para nebulización que es preparada mezclando el agregado nanoestructurado que contiene tacrolimus con un vehículo acuoso y nebulizada mediante un nebulizador, un nebulizador de chorro de aire, un nebulizador ultrasónico o un nebulizador de micro-bomba. Generalmente, la fracción respirable de las gotitas nebulizadas es mayor que aproximadamente el 40, 50, 60, 70 ú 80%, tal como se mide mediante un impactador de cascada de 8 etapas, no viable, a un caudal de aire de 28, 3 l/min. La composición puede ser adaptada de manera adecuada para la administración usando un dispositivo de administración de dosis medida, un dispositivo de inhalación de polvo seco o un dispositivo de inhalación de dosis medida presurizada.

El agregado nanoestructurado sustancialmente amorfo puede prepararse mediante uno o más de los procedimientos siguientes: aerosol congelador, congelación en líquido, congelación por pulverización en vapor, congelación ultra-rápida o secado por pulverización. Por ejemplo, el agregado nanoestructurado sustancialmente amorfo se prepara mediante precipitación con disolvente, precipitación con antidisolvente, precipitación continua o precipitación evaporativa en solución acuosa. En otro procedimiento, el tacrolimus es disuelto en disolvente o una mezcla de co-disolventes capaz de disolver todos los componentes de la composición junto con un excipiente farmacéutico estabilizante, en el que un polvo seco resultante, que tiene presente tacrolimus en partículas individuales entre el 5% y el 99% en peso, es producido tras la congelación por pulverización en líquido o tras congelación ultra-rápida, seguido de liofilización. El tacrolimus puede ser combinado con cualquier excipiente estabilizante farmacéutico, por ejemplo, un hidrato de carbono, sal orgánica, aminoácido, péptido, o proteína que produce un polvo tras la congelación por pulverización en líquido o congelación ultrarápida. Los ejemplos no limitativos de excipientes farmacéuticos estabilizantes incluyen un hidrato de carbono seleccionado de entre el grupo que consiste en manitol, rafinosa, lactosa, maltodextrina, trehalosa y sus combinaciones. El agregado puede incluir uno o más dominios de nanopartículas altamente humectables y/o agregados nanoestructurados que se humedecen rápidamente y se disuelven en una solución acuosa.

La presente invención incluye también un procedimiento de preparación de una composición pulmonar mezclando tacrolimus con un agente tensioactivo, un estabilizador o una combinación de un agente tensioactivo y una matriz estabilizadora y congelando ultra-rápidamente el tacrolimus y el tensioactivo/matriz estabilizadora en una nanopartícula amoría, de alta potencia, que se disuelve rápidamente, mediante congelación por pulverización en congelación líquida o ultra-rápida, en el que la nanopartícula tiene un área superficial mayor de 5 m2/g, según se mide mediante análisis BET y que exhibe sobresaturación durante al menos 0, 5 horas cuando se añade 15 veces la solubilidad cristalina acuosa del tacrolimus al fluido pulmonar simulado modificado con 0, 02% p/v de DPPC. Por ejemplo, el agregado de la presente invención muestra una solubilidad de más de aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Una composición adecuada para la administración por vía pulmonar que comprende:

un agregado nanoestructurado de disolución rápida, de alta potencia, sustancialmente amorfo, que comprende tacrolimus y una matriz estabilizadora que comprende, opcionalmente, un agente tensioactivo polimérico o no polimérico, un sacárido polimérico o no polimérico o ambos,

en el que el agregado comprende un área superficial mayor de 5 m2/g medida mediante análisis BET y exhibe sobresaturación durante al menos 0, 5 horas cuando se añade de 11 a 15 veces la solubilidad cristalina acuosa de tacrolimus a un fluido pulmonar simulado.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el fluido pulmonar simulado comprende 100 ml de fluido pulmonar simulado modificado con 0, 02% p/v de L-α-dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC) mantenido a 37ºC y agitado con una velocidad de paleta de 100 rpm en un aparato de disolución de pequeño volumen.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque más de aproximadamente el 80% del fármaco se disuelve en aproximadamente 1 hora cuando se añade una cantidad equivalente a aproximadamente 0, 59 veces la solubilidad cristalina acuosa de tacrolimus a 100 ml de fluido pulmonar simulado modificado con 0, 02% p/v de DPPC mantenido a 37ºC y agitado a una velocidad de paleta de 100 rpm en un aparato de disolución de pequeño volumen.

4. Composición según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la sobresaturación se produce durante al menos 1, 2, 3 o 4 horas.

5. Composición según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el agregado nanoestructurado muestra una solubilidad mayor que la solubilidad cristalina en el fluido pulmonar simulado modificado con 0, 02% p/v de DPPC mantenido a 37ºC y agitado con una velocidad de paleta de 100 rpm en un aparato de disolución de pequeño volumen.

6. Composición según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el agregado comprende una deposición pulmonar de más de aproximadamente 0, 10 μg/g de peso húmedo de tejido pulmonar completo cuando se administra mediante nebulización a un ratón con un peso de entre 16 y 32 g usando el aparato de dosificación pre-clínico para roedores.

7. Composición según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el agregado nanoestructurado comprende un área superficial mayor de aproximadamente 10 m2/g, preferentemente mayor de 20 ó 30 m2/g.

8. Composición según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el agregado nanoestructurado es proporcionado para una liberación inmediata, liberación prolongada, liberación pulsante, liberación retardada, liberación controlada y sus combinaciones.

9. Composición según las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque una dispersión para la nebulización es preparada mezclando el agregado nanoestructurado con un vehículo acuoso y es nebulizada mediante un nebulizador, un nebulizador de chorro de aire, un nebulizador ultrasónico o un nebulizador de micro-bomba, preferentemente en la que la fracción respirable de las gotitas nebulizadas es mayor de aproximadamente el 40, 50, 60, 70 u 80% medida mediante un impactador de cascada no viable de 8 etapas Thermo-Electron (anteriormente Anderson) a un caudal de aire de 28, 3 l/min.

10. Composición según las reivindicaciones 1 a 9, adaptado de manera adecuada para la administración usando un dispositivo de administración de dosis medida presurizada o para la administración usando un dispositivo de inhalación de polvo seco.

11. Composición según las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el agregado nanoestructurado sustancialmente amorfo es preparado mediante aerosol de congelación, congelación en líquido, congelación por pulverización en vapor, congelación ultra-rápida o secado por pulverización, o mediante precipitación con disolventes, precipitación con antidisolventes, precipitación continua o precipitación evaporativa en una solución acuosa.

12. Composición según las reivindicaciones 1 a 11, que comprende además un vehículo farmacéutico que comprende un hidrato de carbono, sal orgánica, aminoácido, péptido o proteína que produce un polvo tras la congelación por pulverización en líquido o congelación ultra-rápida y/o un vehículo farmacéutico que comprende un hidrato de carbono seleccionado de entre el grupo que consiste en manitol, rafinosa, lactosa, maltodextrina, trehalosa y sus combinaciones.

13. Composición según las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el agregado nanoestructurado comprende uno

o más dominios de nanopartículas altamente humectables, o en el que el agregado nanoestructurado humedece rápidamente y se disuelve en una solución acuosa, o en el que el tacrolimus se disuelve en un disolvente o mezcla de codisolventes capaz de disolver todos los componentes de la composición junto con un vehículo farmacéutico, en el que un polvo seco que tiene caprolimus presente en partículas individuales a entre el 5% y el 99% en peso es producido después de la congelación por pulverización en líquido o congelación ultra rápida.

14. Un procedimiento de preparación de una composición pulmonar que comprende:

mezclar tacrolimus con un agente tensioactivo, una matriz estabilizadora o una combinación o un agente tensioactivo y la matriz estabilizadora; y congelar ultra-rápidamente el tacrolimus y el tensioactivo/la matriz

estabilizadora dando una nanopartícula de rápida disolución, de alta potencia, amoría, mediante congelación por pulverización en líquido o congelación ultra-rápida, en el que la nanopartícula comprende un área superficial mayor de 5 m2/g medida mediante análisis BET y exhibe sobresaturación durante al menos 0, 5 horas cuando se añade de 11 a 15 veces la solubilidad cristalina acuosa de tacrolimus a un fluido pulmonar simulado modificado, preferentemente definido adicionalmente como en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13.

15. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, preferentemente tal como se obtiene mediante un procedimiento según la reivindicación 14, para la fabricación de una composición farmacéutica para reducir el rechazo de transplante en un sujeto, tratando el sujeto con una cantidad eficaz de la composición de nanopartículas de tacrolimus para prevenir un rechazo de transplante, preferentemente en la que la partícula de tacrolimus está adaptada para la administración por vía pulmonar,

es proporcionada para prevenir el rechazo de un transplante de pulmón, y/o es proporcionada a entre 0, 1 mg/ml a 100 mg/ml.