ACIL COENZIMA-A SINTETASAS DE CADENA LARGA (ACSL.S) COMO BIOMARCADORES CITO-SEROLÓGICOS EN ENFERMEDADES INFLAMATORIAS O AUTOINMUNES.

Acil-Coenzima-A sintetasas de cadena larga (ACSLs) como biomarcadores cito-serológicos de enfermedades inflamatorias o autoinmunes.

Uso de las Acil-Coenzima-A sintetasas de cadena larga (ACSL) como biomarcadores cito-serológicos de enfermedades inflamatorias o autoinmunes, y especialmente de lupus eritematoso sistémico, y método de obtención de datos útiles para el diagnóstico y seguimiento de dichas enfermedades.

Acil Coenzima-A sintetasas de cadena larga (ACSLs) como biomarcadores cito-serológicos en enfermedades inflamatorias o autoinmunes La presente invención se encuentra dentro del campo de la biología molecular y la medicina, y se refiere al uso de las Acil-Coenzima-A sintetasas de cadena larga (ACSL) como biomarcadores cito-serológicos de enfermedades inflamatorias o autoinmunes, y especialmente de lupus eritematoso sistémico.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Las Acil-Coenzima A sintetasas de cadena larga (ACSLs) , son enzimas intracelulares constituidas por las isoenzimas ACSL1, ACSL2 (ahora denominada ACSL6) ACSL3, ACSL4 y ACSL5. Activan los ácidos grasos de cadena larga (12 a 22 C) mediante la ligación del Coenzima A (CoA) como primera etapa esencial para su posterior utilización en la síntesis de lípidos y en su degradación así como en la obtención de energía mediante bata-oxidación, regulación y señalización (Bu et al., 2009. J Biol Chem. 2009 Sep 8) (Digel et al., 2008. Mol Cel! Biochem. 2009 Jun;326 (1-2) :238) (Soupene & Kuypers 2008. Exp Biol Med (Maywood) . May;233 (5) :50721) (Webster et al., 2008. Endocrinology. Jul;149 (7) :3679-87) (Watkins et al., 2007. J Lípid Res. 2007 Dec;48 (12) :2736-50) (Cano et al., 2006. J Steroid Biochem Mol Biol. 2006 Jun;99 (4-5) :197-202) (Yeh et al., 2006. Cancer Lett. Feb 28;233 (2) :297-308) .

El metabolismo de los lípidos y de los ácidos grasos de cadena larga y las acil-CoA sintetasas se están vinculando a diversas enfermedades y procesos fisiológicos importantes en patogénesis, entre ellas cáncer (Mashima et al., 2009. Cancer Sci. 100 (8) :1556-62) (Celis et al., 2009. Mol Oncol. Feb 3) (Tomoda 1991. Arch Exp Med. Apr;65 Suppl:1-12) , apoptosis (Gassler et al., 2007. Gastroenterology. 2007 Aug;133 (2) :58798) (Heimli et al., 2003. Lípids. Mar;38 (3) :263-8) , inflamación (Westerbacka 2007) (Ciapaite et al., 2006. Biochim Biophys Acta. Feb;1771 (2) :147-54) , enfermedades cardiovasuclares, aterosclerosis (Brown et al., 2007. Curr Atheroscler Rep. Dec;9 (6) :494-500) , obesidad (Teng et al., 2009. FASEB J. Jun;23 (6) :1705-9) (Lobo et al., 2009. J Biol Chem. 2009 Jul 3;284 (27) :18347-56) , diabetes (Wendel et al., Diabetes. 2010 Mar 3. PubMed electronic pub in advance) (Gu et al., 2009. PLoS One. Jun 2;4 (6) :e5767) , enfermedades del sistema nervioso central (SNC) (McGuinness & Smith. 1999. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) . 1999;47 (5) :281-7.) (Song et al., 2007. J Neurosci Res. Dec;85 (16) :358697) (Mirnics K 2006. ) (Rapoport, 2008) (Lee et al., 2007. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. Nov-Dec;77 (5-6) :239-46. Epub 2007 Nov 26. Review) , enfermedad celiaca (Gassler et al., 2007. Gastroenterology. Aug;133 (2) :587-98. Epub 2007 Jun 8) (Obermuller et al., 2006. Int J Colorectal Dis. Mar;21 (2) :130-4. Epub 2005 Apr 5) , fallo ovárico prematuro (Kang et al., 2008. Epub 2008 Jun 13) . Las ACSLs también han sido recientemente implicadas en arteriosclerosis (Askari et al., 2007. Diabetes. Apr;56 (4) :1143-52. Epub 2007 Jan 26) y complicaciones cardiovasculares (Matsuda et al., 2008. J Antíbiot (Tokyo) . May;61 (5) :31821) , lo cual es interesante porque conecta con LES ya que estas complicaciones son altamente frecuentes en LES. Por lo cual, las proteínas implicadas en la captación de ácidos grasos y su metabolismo pueden ser importantes dianas farmacéuticas.

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune sistémica que la sufren principalmente mujeres jóvenes y tiene el potencial de afectar clínicamente a todos los sistemas de órganos (D'Cruz et al 2007. Lancet 369 (9561 ) :587-96) . Estos incluyen típicamente un sarpullido eritematoso facial con una distribución de tipo "mariposa" encima de la nariz y las mejillas (erupciones cutáneas) . La artritis y la artralgia que normalmente afectan a la mayoría las articulaciones falangianas y carpianas se observan en una mayoría de pacientes de LES (dolor de articulaciones) . Asimismo, se observa una complicación renal en aproximadamente el 70% de pacientes de SLE, y se considera una de las principales causas de mortandad del LSE. La glomerulonefritis secundaria a la deposición del complejo antígeno-autoanticuerpo en el riñón a menudo lleva al deterioro renal, como se observa por la proteinuria, o en última instancia al fracaso renal. Las presentaciones clínicas normalmente incluyen hematuria o proteinuria asintomáticas, síndromes nefríticos o nefróticos agudos, glomerulonefritis progresiva rápida e insuficiencia renal crónica. También se observan manifestaciones clínicas del LES en los sistemas linfático, pulmonar, gastrointestinal, hémico, cardiovacular y nervioso central (SNC) (Jain & Halusca 2009. J Clín Pathol. 2009 Jul;62 (7) :584-92) (Guillevin 2009. Rheumatology (Oxford) . 48 Suppl 3:iii54-7) (Greenberg 2009. Neurologíst 15 (3) :115-21) (Buyon et al., 2009. Nat Clín Pract Rheumatol. 5 (3) :139-48) (Seshan et al., 2009. Arch Pathol Lab Med. 133 (2) :233-48) (Ryan 2009. Am J Physíol Regul Integr Comp Physíol.296 (4) :R1258-67) .

El tratamiento actual del LES depende de la localización y la gravedad de la enfermedad, estando el método de tratamiento a menudo dictado por el sistema de órganos afectado (Tuthill and Khamashta 2009. J Autoímmun. Sep;33 (2) :92-8. Epub 2009 Jun 25. Review) . Las artritis o las artralgias pueden controlarse a menudo con aspirina u otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Las manifestaciones más graves del LES, tales como la anemia hemolítica, la púrpura trombocitopénica y lapoliserositis grave se han tratado con prednisona. El tratamiento actualmente recomendado para el deterioro renal utiliza combinaciones de prednisona con agentes inmunosupresores tales como la azatioprina o la ciclofosfamida. Muy buenos resultados se están obteniendo con tratamientos biológicos dirigidos contra las células B (Levesque 2009. Clín Exp Immunol. Aug;157 (2) :198-208. Review; D'Cruz et al., 2007. Lancet. 2007 Feb 17;369 (9561 ) :587-96. Review) .

Los tratamientos actuales han abordado el lupus nefrítico, aunque los regímenes terapéuticos usados habitualmente son potencialmente tóxicos y pueden ser ineficaces en algunos pacientes de alto riesgo. Normalmente se prescriben regímenes inmunosupresivos intensivos. Para el LES severo, se usan inmunosupresivos tales como quimioterapias y ciclosporina. Otros tratamientos incluyen el tratamiento con corticosteroides y con fármacos citotóxicos. Las terapias alternativas incluyen el tratamiento con ciclofosfamida y con prednisona. Los efectos secundarios del uso a largo plazo de prednisona incluyen el desarrollo de presión sanguínea elevada, de diabetes y de osteoporosis. Actualmente, varias compañías farmacéuticas están aplicando terapias biológicas como terapia anticitocinas, como bloqueadores del TNF-a, bloqueadores de IL1, IL6 e IL10; también muy importante es la terapia dirigida contra los linfocitos B como anticuerpos anti-C020 (Rituximab, ocrelizumab) (O'Cruz et al., 2007. Lancet 369 (9561 ) :587-96) .

El pronóstico de los pacientes con LES ha mejorado en las últimas cuatro décadas, paralelo a los más importantes avances en el diagnóstico y tratamiento, así como a nuestro entendimiento del proceso fisiopatológico y su expresión clínica. No existe una prueba inequívoca para el diagnóstico del lupus, con lo que se basa en la clínica y en los hallazgos analíticos (Yee et al., 2009. Best Pract Res Clín Rheumatol. 23 (4) :45767) .

La presencia de compromiso visceral-orgánico principal como el SNC y más consistentemente enfermedad renal se ha asociado con mal pronóstico. Adicionalmente, hay un mayor riesgo de progresión a enfermedad renal terminal cuando en la patología se encuentran lesiones vasculares. La trombocitopenia implica mal pronóstico en varios estudios, en especial cuando es una manifestación aguda. La hipertensión ha sido identificada como un factor de riesgo para mortalidad en LES, aunque puede ser parte de manifestaciones tardías no relacionadas con actividad de la enfermedad. Sindrome metabólico y arteriosclerosis se incrementan especialmente en LES (Sabio et al., 2009. J Rheumato/36 (1 0) :2204-11) .

Los criterios de la ACR (American College of Rheumatology) tienen una sensibilidad de 96% y especificidad de 96%. La actividad global al inicio de la enfermedad como predictor de mortalidad, es un factor recientemente estudiado con el advenimiento de los diferentes índices (SLEOAI, LAI, SLAM, BILAG) y daño orgánico SLlCC/ACR Oamage Index (SOl) validados para medir de manera reproducible y confiable el grado de actividad de la enfermedad. Varios estudios han documentado el grado de actividad medido por SLEOAI (Sístemíc Lupus Er y thematosous Oíseases Actívíty Index) como índice de actividad... [Seguir leyendo]

1. Uso de los genes de la familia de las Acil-Coenzima A sintetasas de cadena larga (ACSLs) o de sus productos de expresión, como marcadores para el diagnóstico, pronóstico, o seguimiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes.

2. Uso de los genes de la familia de las Acil-Coenzima A sintetasas de cadena larga (ACSLs) o de sus productos de expresión según la reivindicación anterior, donde la enfermedad inflamatoria o autoinmune se selecciona de la lista que comprende: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, arteriosclerosis, hipertensión, diabetes no insulina dependiente tipo 2, síndrome metabólico, enfermedad de Crohn, o cualquiera de sus combinaciones.

3. Uso de los genes de la familia de las Acil-Coenzima A sintetasas de cadena larga (ACSLs) o de sus productos de expresión según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde la enfermedad inflamatoria o autoinmune es el lupus eritematoso sistémico (LES) .

4. Método de obtención de datos útiles para el diagnóstico y seguimiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes, que comprende:

a. obtener una muestra biológica aislada de un individuo, y

b. detectar la cantidad del producto de expresión de, al menos, uno de los genes de la familia de las Acil-Coenzima A sintetasas de cadena larga (ACSLs) en la muestra aislada de (a) .

5. Método según la reivindicación anterior, que además comprende:

c. comparar las cantidades obtenidas en el paso (b) con una cantidad de referencia.

6. Método según cualquiera de las reivindicaciones 4-5, donde la muestra biológica aislada de un individuo del paso (a) comprende células mononucleares de sangre periférica (perípheral blood mononuclear cel/s, PBMCs) .

7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 4-6, donde los genes

de la familia de las ACSLs se seleccionan de la lista que comprende: ACSL 1, ACSL2 (ACSL6) , ACSL3, ACSL4, ACSL5, o cualquiera de sus combinaciones.

8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 4-7, donde la enfermedad inflamatoria o autoinmune se selecciona de la lista que comprende: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, arteriosclerosis, hipertensión, diabetes no insulina dependiente tipo 2, síndrome metabólico, enfermedad de Crohn, o cualquiera de sus combinaciones.

9. Método según cualquiera de las reivindicaciones 4-8, donde la enfermedad inflamatoria o autoinmune es el lupus eritematoso sistémico.

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 4-9, que además comprende asignar al individuo del paso (a) al grupo de individuos con enfermedad de lupus eritematoso sistémico cuando presenta una cantidad de producto de expresión de los genes que se seleccionan de la lista que comprende: ACSL 1, ACSL3, ACSL5S/, o cualquiera de sus combinaciones, detectados en el paso (b) menor y estadísticamente significativa en comparación con una cantidad de referencia.

11. Método según cualquiera de las reivindicaciones 4-10, Y que además comprende asignar al individuo del paso (a) al grupo de individuos con enfermedad de lupus eritematoso sistémico cuando presenta una cantidad de de producto de expresión de los genes que se seleccionan de la lista que comprende: ACSL1A, ACSL1SI, ACSL2A, ACSL2SI, ACSL3SI, ACSL4SI, ACSL5, o cualquiera de sus combinaciones, detectados en el paso (b) mayor y estadísticamente significativa en comparación con una cantidad de referencia.

12. Método según cualquiera de las reivindicaciones 4-11 que además comprende asignar al individuo del paso (a) al grupo de individuos con enfermedad de lupus eritematoso sistémico con manifestaciones

renales cuando presenta una cantidad de producto de expresión del gen ACSL3S1 detectado en el paso (b) mayor y estadísticamente significativa en comparación con una cantidad de referencia.

13. Método según cualquiera de las reivindicaciones 4-12 que además comprende asignar al individuo según del paso (a) al grupo de individuos con enfermedad de lupus eritematoso sistémico con manifestaciones hematológicas cuando presenta una cantidad de producto de expresión del gen ACSL4S1 detectado en el paso (b) mayor y estadísticamente significativa en comparación con una cantidad de referencia.

14. Método según cualquiera de las reivindicaciones 4-13 que además comprende asignar al individuo según el paso (a) al grupo de individuos con enfermedad de lupus eritematoso sistémico con manifestaciones neurológicas cuando presenta una cantidad de producto de expresión del gen ACSL4A detectado en el paso (b) menor y estadísticamente significativa en comparación con una cantidad de referencia.

15. Kit de diagnóstico que comprenden una pareja de cebadores que se selecciona de la lista que comprende: SEQ ID NO: 9/SEQ ID NO: 10; SEQ ID NO: 11/SEQ ID NO: 12, par SEQ ID NO: 13/SEQ ID NO: 14; par SEQ ID NO: 15/SEQ ID NO: 16; par SEQ ID NO: 17/SEQ ID NO: 18 Y SEQ ID NO: 19/5EQ ID NO: 20, o cualquiera de sus combinaciones.

16. Uso del kit de diagnóstico según la reivindicación anterior, para el diagnóstico, pronóstico, o seguimiento de enfermedades inflamatorias

o autoinmunes LISTADO DE SECUENCIAS

<110> consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) Servicio Andaluz de Salud

<120> Acil Coenzima-A sintetasas de cadena larga (ACSLS) como biomarcadores cito-serológicos en enfermedades inflamatorias o autoinmunes.

<130> ES1641. 515

<160> 20

<170> PatentIn version 3.5

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<211> 698

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<221> ACSL 1

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ASp Phe Arg Gln Tyr val Arg Thr Leu Pro Thr Asn Thr Leu Met Gly20 25 30

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<222> (1) .. (722)

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Glu Ala Leu Lys Glu Arg Gly Gln Lys Cys Gly Val val Ile Lys Ser

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ASp Phe Ser Gly Phe Leu Lys val Thr Glu Lys val Ile Phe Pro Arg 325 330 335

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<400> 8

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Pro Pro Ser Pro Glu ASp Leu Ser val Ile Cys Phe Thr Ser Gly Thr 305 310 315 320

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565 570 575

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Gly val Lys Gly Ser Phe Glu Glu Leu Cys Gln Asn Gln val val Arg660 665 670

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<211> 20

<212> DNA

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<210> 11

<211> 20

<212> DNA

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<211> 20

<212> DNA

<213> Artificial Sequence <220>

<223> cebador directo ACSL4

<400> 13 tccaagtttg ggaagaagga 20

<210> 14

<211> 20

<212> DNA

<213> Artificial Sequence <220>

<223> cebador reverso ACSL4

<400> 14 ggcaatggtg ttctttggtt 20

<210> 15

<211> 20

<212> DNA

<213> Artificial Sequence <220>

<223> cebador directo ACSL5

<400> 15 aaggcattgg tgctgatagg

<210> 16

<211> 20

<212> DNA

<213> Artificial Sequence <220>

<223> cebador reverso ACSL5

<400> 16 tcaggtcttc tgggctagga <210> 17

<211> 20

<212> DNA

<213> Artificial Sequence <220>

<223> cebador directo ACSL6 (2)

<400> 17 ttcgaagaag ccctgaaaga <210> 18

<211> 20

<212> DNA

<213> Artificial Sequence <220>

<223> cebador reverso ACLS6 (2)

<400> 18 agaaatcagc caccacgttc

<210> 19

<211> 22

<212> DNA

<213> Artificial Sequence <220>

<223> cebador directo UbcH5B

<400> 19 tgatctggca cgggaccctc ca <210> 20

<211> 24

<212> DNA

<213> Artificial Sequence <220>

<223> cebador reverso UbcH5B

<400> 20 tgaagagaat ccacaaggaa ttga