Ácidos 5-alquiniltien-2-ilcarboxílicos como inhibidores de virus de los Flaviviridae.

Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo,

en la que:

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, ariloC6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido,heterociclilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido,en el que cada R1 sustituido está sustituido con uno o más Q1 ;

cada Q1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, óxido, -NO2, -N(≥O), -SR10, -S(O) R10, -S(O)2R10, -S(O)2 NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -NR10S(O)2R11, -OP(O) R11R12, -P(Q)R11R12, -P(O)OR11R12, -P(O)(OR11)OR12, -C(O)NR11R12, alquilo C1-6 opcionalmentesustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-12 opcionalmente sustituido,heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, alqueniloxi C2-6opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-6 opcionalmente sustituido,ariloxi C6-12 opcionalmente sustituido, heteroariloxi de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de4-12 miembros opcionalmente sustituido, -C(O)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)alquenilo C2-6opcionalmente sustituido, C(O)alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C(O)cicloalquilo C3-6 opcionalmentesustituido, -C(O)arilo C6-12 opcionalmente sustituido, -C(O)-heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmentesustituido, -C(O)arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmentesustituido, -OH, -NR11R12, -C(O)OR10, -CN, -N3, -C(≥NR13)NR11R12, -C(≥NR13)OR10, -NR10C(≥NR13)NR11R12, -NR11C(O)OR10 y -OC(O)NR11R12.

Ácidos 5-alquiniltien-2-ilcarboxílicos como inhibidores de virus de los Flaviviridae Campo de la invención La presente solicitud incluye los novedosos inhibidores de los virus Flaviviridae, las composiciones que contienen dichos compuestos y los métodos terapéuticos que incluyen la administración de dichos compuestos.

Antecedentes de la invención Los virus que comprenden la familia Flaviviridae incluyen, al menos, tres géneros distinguibles, incluidos los pestivirus, los flavivirus y los hepacivirus (Calisher, y otros, J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43) . Aunque los pestivirus provocan muchas enfermedades en los animales importantes en cuanto al aspecto económico, como el virus de la diarrea viral bovina (BVDV, por sus siglas en inglés) , el virus de la fiebre porcina clásica ([ CSFV, por sus siglas en inglés] o peste porcina) y la enfermedad de la frontera en ovinos (BDV, por sus siglas en inglés) , su importancia en las enfermedades de los seres humanos es caracterizada en peor medida (Moennig, V., y otros, Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98) . Los Flavivirus son responsables de enfermedades importantes en los seres humanos, como la fiebre del dengue y la fiebre amarilla, mientras que los hepacivirus provocan infecciones por el virus de la hepatitis C en los seres humanos. Otras infecciones virales importantes provocadas por la familia Flaviviridae incluyen el virus del Nilo Occidental (, WNV, por sus siglas en inglés) , el virus de la encefalitis japonesa (JEV, por sus siglas en inglés) , el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, el virus Junjin, la encefalitis del Valle de Murray, la encefalitis de St. Louis, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk y el virus Zika.

El virus de la hepatitis C (VHC o HCV, por sus siglas en inglés) es la causa principal de enfermedad hepática crónica en el mundo (Boyer, N. y otros, J Hepatol. 32:98-112, 2000) por lo que se dirige un enfoque significativo de la investigación antiviral actual hacia el desarrollo de métodos de tratamiento mejorados para las infecciones crónicas por VHC en los seres humanos (Di Besceglie, A.M. y Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999) ; Gordon,

C. P., y otros, J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; y otros, Nat. Rev. Micro. 2007, 5 (6) , 453-463) . En Antiviral Chemistr y & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000) , Dymock y otros, revisan una cantidad de tratamientos para el VHC. Las curaciones víricas de los pacientes con infecciones crónicas por VHC son difíciles de alcanzar debido a la enorme cantidad de producción del virus diaria en los pacientes con infecciones crónicas y a la mutabilidad de gran espontaneidad del VHC (Neumann, y otros, Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, y otros, Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, y otros, Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, y otros, J. Virol. 1992, 66, 3225-9.

En la actualidad, principalmente existen dos compuestos antivirales, la ribavirina, un análogo nucleósido, y el interferón (α) (IFN) alfa, que se utilizan en el tratamiento para las infecciones crónicas por VHC en los seres humanos. La ribavirina únicamente no es eficaz para reducir los niveles de ARN viral; tiene una toxicidad significativa y se conoce que induce anemia. Se ha informado que la combinación de IFN y ribavirina es eficaz para manejar la hepatitis C crónica (Scott, L. J., y otros, Drugs 2002, 62, 507-556) pero menos de la mitad de los pacientes que reciben este tratamiento muestran un beneficio persistente.

Combinadas, las infecciones de la familia de virus Flaviviridae provocan mortalidad, morbilidad y pérdidas económicas significativas en todo el mundo. Los tiofenos sustituidos con alquinilo con actividad contra los virus Flaviviridae han sido desvelados por Chan, y otros, WO 2008058393; Wunberg, y otros, WO 2006072347 y Chan, y otros, WO 2002100851; pero, en la actualidad, ninguno de estos es un agente terapéutico antiviral aprobado clínicamente. Por lo tanto, continúa habiendo una necesidad de desarrollar tratamientos eficaces para las infecciones por los virus Flaviviridae.

Sumario de la invención Se proporcionan compuestos de Fórmula I:

Fórmula (I) ,

o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, en la que: 5

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido, en los que, cada R1 sustituido, está sustituido con uno o más Q1; cada Q1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, óxido, -NO2, -N (=O) , -SR10, -S (O) R10, -S (O) 2R10, -S (O) 2NR10R11, -NR10C (O) R11, -NR10C (O) NR11R12, -NR10S (O) R11, -NR10S (O) 2R11, OP (O) R11R12, -P (O) R11R12, -P (O) OR11R12, -P (O) (OR11) OR12, -C (O) NR11R12, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-12 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-6 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-12 opcionalmente sustituido, heteroariloxi de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de 4-12 miembros opcionalmente sustituido, -C (O) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C (O) alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C (O) alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C (O) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, -C (O) arilo C6-12 opcionalmente sustituido, -C (O) -heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, -C (O) arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, -OH, -NR11R12, -C (O) OR10, -CN, -N3, C (=NR13) NR11R12, -C (=NR13) OR10, -NR10C (=NR13) NR11R12, -NR11C (O) OR10 y -OC (O) NR11R12; cada R10, R11 y R12, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido;

o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada R13, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido, arilalquilo C618 opcionalmente sustituido, -CN, -C (O) R14, -CHO y -S (O) 2R14; cada R14, independientemente, es alquilo C1-12 opcionalmente sustituido; en los que, cada Q1 sustituido, R10 sustituido, R11 sustituido, R12 sustituido, R13 sustituido o R14 sustituido está independientemente sustituido con uno o más Q6; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en opcionalmente sustituido alquilo C1-12, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido; en el que, cada R2 sustituido está sustituido con uno o más Q2; cada Q2, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, óxido, -NO2, -N (=O) , - SR20, -S (O) R20, -S (O) 2R20, -S (O) 2NR20R21 -NR20C (O) R21, -NR20C (O) NR21R22, -NR20S (Q) R21, -NR20S (O) 2R21, OP (O) R21R22, -P (O) R21R22, -P (O) OR21R22, -P (O) (OR21) OR22, -C (O) NR21R22, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-12 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en la que:

R1

se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12

opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12

miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido,

heterociclilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido,

en el que cada R1 sustituido está sustituido con uno o más Q1;

cada Q1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, óxido, -NO2, -N (=O) , -

SR10, -S (O) R10, -S (O) 2R10, -S (O) 2 NR10R11, -NR10C (O) R11, -NR10C (O) NR11R12, -NR10S (O) R11, -NR10S (O) 2R11,

OP (O) R11R12, -P (Q) R11R12, -P (O) OR11R12, -P (O) (OR11) OR12, -C (O) NR11R12, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6

opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-12 opcionalmente sustituido,

heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, alqueniloxi C2-6

opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-6 opcionalmente sustituido,

ariloxi C6-12 opcionalmente sustituido, heteroariloxi de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de 4-12 miembros opcionalmente sustituido, -C (O) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C (O) alquenilo C2-6

opcionalmente sustituido, C (O) alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C (O) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, -C (O) arilo C6-12 opcionalmente sustituido, -C (O) -heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, -C (O) arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, -OH, -NR11R12, -C (O) OR10, -CN, -N3, -C (=NR13) NR11R12, -C (=NR13) OR10, -NR10C (=NR13) NR11R12,

NR11C (O) OR10 y -OC (O) NR11R12;

cada R10, R11 y R12, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12

opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido,

cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18

miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido; o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros;

cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12

opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido, -CN, - C (O) R14, -CHO y -S (O) 2R14;

cada R14, independientemente, es alquilo C1-12 opcionalmente sustituido;

en el que, cada Q1 sustituido, R10 sustituido, R11 sustituido, R12 sustituido, R13 sustituido o R14 sustituido está

independientemente sustituido con uno o más Q6;

R2

se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12

opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12

miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6

opcionalmente sustituido; en el que, cada R2 sustituido está sustituido con uno o más Q2;

cada Q2, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, óxido, -NO2, -N (=O) , -

SR20, -S (O) R20, -S (O) 2R20, -S (O) 2 NR20R21, -NR20C (O) R21, -NR20C (O) NR21R22, -NR20S (O) R21, -NR20S (O) 2R21,

OP (O) R21R22, -P (O) R21R22, -P (O) OR21R22, -P (O) (OR21) OR22, -C (O) NR21R22, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6

opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-12 opcionalmente sustituido,

heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, alqueniloxi C2-6

opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-6 opcionalmente sustituido,

ariloxi C6-12 opcionalmente sustituido, heteroariloxi de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de 4-12 miembros opcionalmente sustituido, -C (O) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C (O) alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C (O) alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C (O) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, -C (O) arilo C6-12 opcionalmente sustituido, -C (O) -heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, -C (O) arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, -OH, -NR21R22, -C (O) OR20, -CN, -N3, -C (=NR23) NR21R22, -C (=NR23) OR20, -NR20C (=NR23) N R21R22, NR21C (O) OR20 y -OC (O) NR21R22; cada R20, R21 y R22, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido; o R21 y R22 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada R23, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido, -CN, - C (O) R24, -CHO y -S (O) 2R24; cada R24 individualmente es alquilo C1-12 opcionalmente sustituido; en el que, cada Q2 sustituido, R20 sustituido, R21 sustituido, R22 sustituido, R23 sustituido o R24 sustituido está independientemente sustituido con uno o más Q6;

R3

se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-2 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-12, alquenileno C2-12 sustituido, alquinileno C2-12, alquinileno C2-12 sustituido, cicloalquileno C3-12, cicloalquileno C3-12 sustituido, arileno C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarileno de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclileno de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquileno de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquileno C6-18 opcionalmente sustituido; en el que cada R3 sustituido está sustituido con uno o más Q3; cada Q3, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, óxido, -NO2, -N (=O) , -SR30, -S (O) R30, -S (O) 2R30, -S (O) 2 NR30R31, -NR30C (O) R31, -NR30C (O) NR31R32, -NR30S (O) R31, -NR30S (O) 2R31, OP (O) R31R32, -P (O) R31R32, -P (O) OR31R32, -P (O) (OR31) OR32, -C (O) NR31R32, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-12 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-6 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-12 opcionalmente sustituido, heteroariloxi de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de 4-12 miembros opcionalmente sustituido, -C (O) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C (O) alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C (O) alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C (O) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, -C (O) arilo C6-12 opcionalmente sustituido, -C (O) -heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, -C (O) arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, -OH, -NR31R32, -C (O) OR30, -CN, -N3, -C (=NR33) NR31R32, -C (=NR33) OR30, -NR30C (=NR33) N R31R32, NR31C (O) OR30 y -OC (O) NR31R32; cada R30, R31 y R32, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido; o R31 y R32 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada R33 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido, -CN, - C (O) R34, -CHO y -S (O) 2R34; cada R34 individualmente es alquilo C1-12 opcionalmente sustituido; en el que, cada Q3 sustituido, R30 sustituido, R31 sustituido, R32 sustituido, R33 sustituido o R34 sustituido está independientemente sustituido con uno o más Q6; L se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S-, -S (O) - y -S (O) 2-; Het es un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido; en el que, cada Het sustituido está sustituido con uno o más Q4; cada Q4, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, óxido, -NO2, -N (=O) , -SR40, -S (O) R40, -S (O) 2R40, -S (O) 2NR40R41, -NR40C (O) R41, -NR40C (O) NR41R42, -NR40S (O) R41, -NR40S (O) 2R41, OP (O) R41R42, -P (O) R41R42, -P (O) OR41R42, -P (O) (OR41) OR42, -C (O) NR41R42, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-12 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-6 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-12 opcionalmente sustituido, heteroariloxi de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de 4-12 miembros opcionalmente sustituido, -C (O) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C (O) alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C (O) alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C (O) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, -C (O) arilo C6-12 opcionalmente sustituido, -C (O) -heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, -C (O) arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, -OH, -NR41R42, -C (O) OR40, -CN, -N3, -C (=NR43) NR41R42, -C (=NR43) OR40, -NR40C (=NR43) N R41R42, NR41C (O) OR40 y -OC (O) NR41R42; cada R40, R41 y R42, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido; o R41 y R42 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada R43 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido, -CN, - C (O) R40, -CHO y -S (O) 2R44; cada R44 individualmente es alquilo C1-12 opcionalmente sustituido; en el que, cada Q4 sustituido, R40 sustituido, R41 sustituido, R42 sustituido, R43 sustituido o R44 sustituido está independientemente sustituido con uno o más Q5; cada Q5 se se selecciona individualmente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, óxido, -NO2, -N (=O) , -SR50, -S (O) R50, -S (O) 2R50, -S (O) 2 NR50R51, -NR50C (O) R51, -NR50C (O) NR51R52, -NR50S (O) R51, -NR50S (O) 2R51, OP (O) R51R52, -P (O) R51R52, -P (O) OR51R52, -P (O) (OR51) OR52, -C (O) NR51R52, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-12 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-6 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-12 opcionalmente sustituido, heteroariloxi de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de 4-12 miembros opcionalmente sustituido, -C (O) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C (O) alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, - C (O) alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C (O) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, -C (O) arilo C6-12 opcionalmente sustituido, -C (O) -heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, -C (O) arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, -OH, -NR51R52, -C (O) OR50 -CN, -N3, -C (=NR53) NR51R52, -C (=NR53) OR50, -NR50C (=NR53) N R51R52, NR51C (O) OR50 y -OC (O) NR51R52; cada R50, R51 y R52 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido; o R51 y R52 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada R53, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido, -CN, - C (O) R54, -CHO y -S (O) 2R54; cada R54, independientemente, es alquilo C1-12 opcionalmente sustituido; en el que cada Q5 sustituido, R50 sustituido, R51 sustituido, R52 sustituido, R53 sustituido o R54 sustituido está independientemente sustituido con uno o más Q6; cada Q6, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, óxido, -NO2, -N (=O) , -SR60, -S (O) R60, -S (O) 2R60, -S (O) 2NR60 R61, -NR60C (O) R61, -NR60C (O) NR61R62, -NR60S (O) R61 , -NR60S (O) 2R61, OP (O) R61R62, -P (O) R61R62, -P (O) OR61R62, -P (O) (OR61) OR62, -C (O) NR61R62, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilalquilo C6-12, arilo C6-12, heteroarilo de 3-14 miembros, alquiloxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, cicloalquiloxi C3-6, ariloxi C6-12, heteroariloxi de 3-14 miembros, heterocicliloxi de 4-12 miembros, C (O) alquilo C1-6, -C (O) alquenilo C2-6, -C (O) alquinilo C2-6, -C (O) cicloalquilo C3-6, -C (O) haloalquilo C1-6, -C (O) arilo C6-12, -C (O) -heteroarilo de 3-14 miembros, -C (O) arilalquilo C6-12, heterociclilo de 3-10 miembros, -OH, -NR61R62, C (O) OR60, -CN, -N3, -C (=NR63) NR61R62, -C (=NR63) OR60, -NR60C (=NR63) NR61R62, -NR61C (O) OR60 y OC (O) NR61R62; cada R60, R61 y R62 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, haloalquilo C1-12, arilo C6-14, heteroarilo de 3-14 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, heteroarilalquilo de 3-18 miembros y arilalquilo C6-18;

o R61 y R62 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada R63 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-14, heteroarilo de 3-14 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, heteroarilalquilo de 3-18 miembros, arilalquilo C6-18, -CN, -C (O) R64, -CHO y - S (O) 2R64; y cada R64 individualmente es alquilo C1-12; en los que el término "sustituido" significa que uno o más de los átomos de hidrógeno están independientemente

reemplazados por un sustituyente seleccionado entre -X, -Rb, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb2, -N+Rb3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC (=O) Rb, -OC (=O) Rb, -NHC (=O) NRb2, -S (=O) 2-, -S (=O) 2OH, -S (=O) 2Rb, -OS (=O) 2ORb, -S (=O) 2NRb2, -S (=O) Rb, -OP (=O) (ORb) 2, -P (=O) (ORb) 2, -P (=O) (O-) 2, P (=O) (OH) 2, -P (O) (ORb) (O-) , -C (=O) Rb, -C (=O) X, -C (S) Rb, -C (O) ORb, -C (O) O-, -C (S) ORb, -C (O) SRb, -C (S) SRb, C (O) NRb2, -C (S) NRb2, -C (=NRb) NRb2, en los que cada X es independientemente un halógeno: F, Cl, Br o I; y cada Rb es independientemente H, alquilo C1-C20, arilo C6-C20, arilalquilo C6-C20 o un heterociclo que tiene de 1 a 14 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados entre N, S, P u O.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo C1-12 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que R1 es alquilo C3-C7 secundario o terciario opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2 es metilciclohexilo opcionalmente sustituido o metilciclohexenilo opcionalmente sustituido.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R3 es alquileno C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquileno C3-12, cicloalquileno C3-12 sustituido, arileno C6-14 opcionalmente sustituido o heterociclileno de 3-12 miembros opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Het es un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, en el que dicho heterociclilo de 312 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre O, S o N.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Het es piridinilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, tetrahidro-2H-piranilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tetrahidrotiofenilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, 1H-tetrazolilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidro-2H-furo[2, 3-b]furanilo opcionalmente sustituido, tiazoílo opcionalmente sustituido, 1H-imidazolilo opcionalmente sustituido.

4. 1, 2, 4-triazolilo opcionalmente sustituido, 1H-pirazolilo opcionalmente sustituido, 1, 3, 4-tiadiazolilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, [1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridinilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, 1, 2, 4-tiadiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, 1H-1, 2, 3-triazolilo opcionalmente sustituido, 1, 3, 4ºxadiazolilo opcionalmente sustituido o imidazo[1, 2-b]piridazinilo opcionalmente sustituido.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 representado por la Fórmula II:

o sales farmacéuticamente aceptables y ésteres del mismo, en la que: R2 es 4-metilciclohexilo opcionalmente sustituido o metilciclohexenilo opcionalmente sustituido.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R2 es

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R2 es

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R3 es ciclohexileno opcionalmente sustituido.

12. El compuesto de la reivindicación 1 que es

o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo.

13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13 que comprende además un agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la NS5A, inhibidores de la alfa glucosidasa 1, hepatoprotectores, antagonistas de descarboxilasa de mevalonato, antagonistas del sistema renina-angiotensina, antagonistas de la endotelina, otros agentes antifibróticos, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores de la NS5A del VHC, agonistas de TLR-7, inhibidores de la ciclofilina, inhibidores del IRES del VHC, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el VHC; o mezclas de los mismos.

15, Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una infección viral por Flaviviridae o una infección por el virus de la hepatitis C.

16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15 que comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la NS5A, inhibidores de la alfa glucosidasa 1, hepatoprotectores, antagonistas de descarboxilasa de mevalonato, antagonistas del sistema renina-angiotensina, antagonistas de la endotelina, otros agentes antifibróticos, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC,

inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores de la NS5A del VHC, agonistas de TLR-7, inhibidores de la ciclofilina, inhibidores del IRES del VHC, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el VHC; o mezclas de los mismos.