4-[4-({[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)-3-fluorofenoxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida monohidrato.

Un compuesto de la fórmula (II) **Fórmula**

4–[4– ({[4–Cloro–3– (trifluorometil) fenil]carbamoil}amino) –3–fluorofenoxi]–N–metilpiridina–2–carboxamida monohidrato La presente invención se refiere a 4–[4– ({[4–cloro–3– (trifluorometil) fenil]carbamoil}amino) –3–fluorofenoxi]–N– metilpiridina–2–carboxamida monohidrato, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que lo comprenden y a su uso en el combate de trastornos.

La 4–[4– ({[4–cloro–3– (trifluorometil) fenil]carbamoil}amino) –3–fluorofenoxi]–N–metilpiridina–2–carboxamida se menciona en el documento WO 2005/009961 y corresponde al compuesto de la fórmula (I) :

El documento WO 2005/009961 describe el compuesto de fórmula (I) como un inhibidor de la enzima Raf quinasa que puede usarse para el tratamiento de trastornos en los que la angiogénesis y/o la hiperproliferación juegan un papel importante, por ejemplo en el crecimiento tumoral y en el cáncer.

El documento WO 2006/026500 describe una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del compuesto de fórmula (I) , incluidos sus solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables, en una forma genérica.

El compuesto de la fórmula (I) se prepara de la manera descrita en el documento WO 2005/009961 y corresponde al polimorfo que a continuación se denomina polimorfo I, que tiene un punto de fusión de 186–206ºC, un difractograma de rayos X, espectro de IR, espectro Raman, espectro FIR, espectro NIR y un espectro de RMN de 13C en estado sólido característicos (Tab. 2–7, Fig. 2–7) .

La presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (I) en la forma monohidrato que corresponde al compuesto de la fórmula (II) :

El compuesto de la fórmula (II) contiene agua en una cantidad del 3, 6% en peso. En comparación con el polimorfo I del compuesto de la fórmula (I) , el compuesto de fórmula (II) tiene un difractograma de rayos X, espectro NIR, espectro FIR, espectro de IR, espectro de RMN de 13C en estado sólido y espectro Raman claramente diferenciables (Fig. 2–7) .

Sorprendentemente, el compuesto de la fórmula (II) muestra una gran estabilidad en la fabricación de composiciones farmacéuticas.

El compuesto de la fórmula (II) de la invención se usa con alta pureza en formulaciones farmacéuticas. Por razones de estabilidad, una formulación farmacéutica comprende principalmente el compuesto de la fórmula (II) y ninguna fracción significativa de otra forma del compuesto de la fórmula (I) , por ejemplo de otro polimorfo del compuesto de la fórmula (I) . Preferiblemente, la composición farmacéutica contiene más del 90 por ciento en peso, más preferiblemente más del 95 por ciento en peso, del compuesto de la fórmula (II) en relación con la cantidad total del compuesto de la fórmula (II) presente en la composición.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (II) y composiciones del mismo, para tratar trastornos hiperproliferativos en mamíferos. Esto comprende administrar a un mamífero que lo necesita, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de la fórmula (II) de esta invención o composición del mismo, que sea eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen tumores sólidos, tales como cánceres de mama, tracto respiratorio, cerebro, órganos reproductores, tracto digestivo, tracto urinario, ojo, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus distintas metástasis. Los trastornos también incluyen linfomas, sarcomas y leucemias.

Los ejemplos de cáncer de mama incluyen carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular en situ.

Ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen carcinoma pulmonar microcítico y no microcítico, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.

Ejemplos de cánceres cerebrales incluyen glioma del tallo cerebral, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumor neuroectodérmico y pineal.

Tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen cáncer de próstata y de testículos. Tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen cáncer endometrial, del cuello del útero, ovárico, vaginal y vulvar, así como sarcoma del útero.

Tumores del tracto digestivo incluyen cánceres anal, de colon, colorrectal, de esófago, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado y de las glándulas salivares.

Tumores del tracto urinario incluyen cánceres de vejiga, de pene, de riñón, de pelvis renal, de uréter y de uretra.

Los cánceres oculares incluyen melanoma y retinoblastoma intraocular.

Ejemplos de cánceres de hígado incluyen carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar) , colangiocarcinoma (carcinoma del conducto biliar intrahepático) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.

Cánceres de piel incluyen carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer cutáneo de células de Merkel y cáncer de piel no melanoma.

Cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero sin limitación, cáncer laríngeo/hipofaríngeo/nasofaríngeo/orofaríngeo, y cáncer de labios y de la cavidad oral.

Linfomas incluyen linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central.

Sarcomas incluyen sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma.

Leucemias incluyen leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de células pilosas.

Estos trastornos se han caracterizado bien en seres humanos, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos, y pueden tratarse mediante la administración de composiciones farmacéuticas de la presente invención.

Basándose en técnicas de laboratorio convencionales conocidas para evaluar compuestos útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, mediante ensayos convencionales de toxicidad y mediante ensayos farmacológicos convencionales para la determinación del tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en mamíferos, y por comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones, la dosificación eficaz de los compuestos de esta invención puede determinarse fácilmente para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del ingrediente activo a administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente de acuerdo con consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad farmacéutica empleados, la vía de administración, el periodo de tratamiento, la edad y sexo del paciente tratado y la naturaleza y extensión de la afección tratada.

La presente invención proporciona adicionalmente el uso del compuesto de la fórmula (II) para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente.

Combinación con otros agentes farmacéuticos:

El compuesto de la fórmula (II) de esta invención puede administrarse como único agente farmacéutico o junto con uno o más agentes farmacéuticos distintos, siempre que la combinación no provoque efectos adversos inaceptables. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (II) de esta invención puede combinarse con agentes antihiperproliferativos conocidos u otros agentes de indicación, y similares, así como con mezclas y combinaciones de los mismos.

Los agentes antihiperproliferativos opcionales que pueden añadirse a las composiciones incluyen, pero sin limitación, compuestos indicados en las pautas farmacológicas para la quimioterapia del cáncer en la 11ª Edición del Merck Index, (1996) , que se incorpora en este documento como referencia, tales como asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina) , epirrubicina, etopósido, 5–fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecano, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6–mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina

C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vinblastina, vincristina y vindesina.

Otros agentes antihiperproliferativos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (II)

2. El compuesto de la reivindicación 1, que muestra en la difractometría de rayos X un máximo de pico a ángulo 2 Theta de 21, 2.

3. El compuesto de la reivindicación 1, que muestra en el espectro FIR un máximo de pico a 353 cm–1.

4. Un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (II) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende disolver 4–[4– ({[4–cloro–3– (trifluorometil) fenil]carbamoil}amino) –3–fluorofenoxi]–N– metilpiridina–2–carboxamida y añadir agua hasta la precipitación.

5. La preparación del compuesto de la fórmula (II) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende suspender 4–[4– ({[4–cloro–3– (trifluorometil) fenil]carbamoil}amino) –3–fluorofenoxi]–N–metilpiridina–2–carboxamida en un disolvente acuoso y después agitar o sacudir hasta que se produce la conversión en el compuesto de la fórmula (II) .

6. Un compuesto de la fórmula (II) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos.

7. Un compuesto de la fórmula (II) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento de tumores sólidos, linfomas, sarcomas, leucemias, cánceres de mama, del tracto respiratorio, del cerebro, de órganos reproductores, del tracto digestivo, del tracto urinario, del ojo, del hígado, de la piel, de la cabeza y el cuello, de tiroides y/o de paratiroides.

8. El uso del compuesto de la fórmula (II) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos.

9. El uso de la reivindicación 8 para el tratamiento de tumores sólidos, linfomas, sarcomas, leucemias, cánceres de mama, del tracto respiratorio, del cerebro, de los órganos reproductores, del tracto digestivo, del tracto urinario, del ojo, del hígado, de la piel, de la cabeza y el cuello, de tiroides y/o de paratiroides.

10. Una composición farmacéutica que comprende principalmente el compuesto de la fórmula (II) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, ninguna fracción significativa de otra forma de 4–[4– ({[4–cloro–3– (trifluorometil) fenil]carbamoil}amino) –3–fluorofenoxi]–N–metilpiridina–2–carboxamida y uno o más excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 que contiene más del 90 por ciento en peso del compuesto de la fórmula (II) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en relación con la cantidad total del compuesto de la fórmula (II) presente en la composición.

12. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11 para el tratamiento de trastornos.

13. Una combinación que comprende el compuesto de la fórmula (II) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más agentes farmacéuticos distintos.

14. La combinación de la reivindicación 14 en la que el uno o más agentes farmacéuticos distintos son agentes citotóxicos, inhibidores de transducción de señal, agentes anticancerosos o antieméticos.

15. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 que comprende uno o más agentes farmacéuticos distintos.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 16 en la que el uno o más agentes farmacéuticos distintos son agentes antihiperproliferativos, agentes citotóxicos, inhibidores de transducción de señal, agentes anticancerosos y/o antieméticos.

Fig 1: Termogramas DSC y TGA de 4–[4– ({[4–cloro–3– (trifluorometil) fenil]carbamoil}amino) –3–fluorofenoxi]– N–metilpiridina–2–carboxamida monohidrato y polimorfo I

Fig. 2: Difractogramas de rayos X de 4–[4– ({[4–cloro–3– (trifluorometil) fenil]carbamoil}amino) –3– fluorofenoxi]–N–metilpiridina–2–carboxamida monohidrato (primero) y polimorfo I (segundo)

Fig. 3: Espectro de IR de 4–[4– ({[4–cloro–3– (trifluorometil) fenil]carbamoil}amino) –3–fluorofenoxi]–N– metilpiridina–2–carboxamida monohidrato (primero) y polimorfo I (segundo)

Fig. 4: Espectro Raman de 4–[4– ({[4–cloro–3– (trifluorometil) fenil]carbamoil}amino) –3–fluorofenoxi]–N– metilpiridina–2–carboxamida monohidrato (primero) y polimorfo I (segundo)

Fig. 5: Espectro FIR de 4–[4– ({[4–cloro–3– (trifluorometil) fenil]carbamoil}amino) –3–fluorofenoxi]–N– metilpiridina–2–carboxamida monohidrato (primero) y polimorfo I (segundo)

Fig. 6: Espectro NIR de 4–[4– ({[4–cloro–3– (trifluorometil) fenil]carbamoil}amino) –3–fluorofenoxi]–N– metilpiridina–2–carboxamida monohidrato (primero) y polimorfo I (segundo)

Fig. 7: Espectro de RMN de 13C en estado sólido de 4–[4– ({[4–cloro–3– (trifluorometil) fenil]carbamoil}amino) – 3–fluorofenoxi]–N–metilpiridina–2–carboxamida monohidrato (primero) y polimorfo I (segundo)