Procedimiento para la preparación de 1-alquiltetrazoles 5-sustituidos.

Procedimiento para la preparación de 1-alquiltetrazoles 5-sustituidos de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R1 es alquilo,

o fenilo opcionalmente monosustituido con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8,metilsulfonilo, trifluorometilo o arilo,

R2 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12 o un alcoxialquilo de fórmula [A-O]m-B,

A es alcanodiilo C2-C4 (alquileno),

B es alquilo C1-C6,

m es 1 o 2,

caracterizado porque

(1) en una primera etapa, un cloruro de ácido de fórmula (II)**Fórmula**

en la que R1 tiene los significados anteriormente indicados y X es un halógeno, se hace reaccionar con unisocianuro de alquilo de fórmula (III)

R2-NC (III)

en la que R2 tiene los significados anteriormente indicados,

y las iminas de la fórmula (IV) obtenidas de esta forma

en la que R1, R2 y X tienen los significados anteriormente indicados,

(2) se hacen reaccionar en una segunda etapa con azidas de la fórmula (V)

R3-N3

en la que

R3 es sodio, potasio, tetrabutilamonio, trimetilsililo, difenilfosforilo, opcionalmente en presencia de una base.

Procedimiento para la preparación de 1-alquiltetrazoles 5-sustituidos La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 1-alquiltetrazoles 5-sustituidos.

Los 1-alquiltetrazoles 5-sustituidos son compuestos intermedios importantes en la fabricación de principios activos 5 (véase, por ejemplo, el documento WO 2010/000841) .

Es sabido que los 1-alquiltetrazoles 5-sustituidos se pueden preparar mediante litiación del 1-metiltetrazol a -70°C (cf. Can. J. Chem. 1971, 49, 2139-2142) . Sin embargo, el rendimiento usando el ejemplo del 5-benzoil-1-metiltetrazol solo es del 41 %. El 1-metiltetrazol usado igualmente debe prepararse en una secuencia de síntesis de varias etapas. En una reacción industrial, las bajas temperaturas y el uso del caro butil litio son una desventaja.

Otro procedimiento para la preparación del 5-benzoil-1-metiltetrazol es conocido de J. Amer. Chem. Soc. 1963, 85, 2967-2976. Se hace reaccionar cianuro de bencilo con azida de amonio para dar 5-benciltetrazol que a continuación se oxida con trióxido de cromo para dar 5-benzoiltetrazol. La metilación a 5-benzoil-1-metiltetrazol se produce con diazometano. La ruta de síntesis es igualmente una desventaja en lo que respecta a los aspectos económicos y de seguridad.

La preparación de 1-ciclohexil-5-acetiltetrazol haciendo reaccionar cloruro de acetilo con isocianuro de ciclohexilo con posterior reacción con el ácido hidrazoico es también conocida (cf. Chem. Ber. 1961, 94, 1116-1121) . El ácido hidrazoico es un líquido inestable, extremadamente explosivo y muy tóxico que no se puede usar a escala industrial.

Partiendo de los procedimientos conocidos para la preparación de 1-alquiltetrazoles 5-sustituidos, ahora el objetivo es cómo prepararlos de una forma segura y económica, de forma que el procedimiento se puede usar también en la producción industrial de 1-alquiltetrazoles 5-sustituidos.

Se ha descubierto ahora un procedimiento para dar 1-alquiltetrazoles 5-sustituidos que supera las desventajas anteriormente mencionadas.

De este modo, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de 1-alquiltetrazoles 5-sustituidos de fórmula (I)

en la que R1 es alquilo, o fenilo opcionalmente monosustituido con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, metilsulfonilo, trifluorometilo o arilo, R2 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12º un alcoxialquilo de fórmula [A-O]m-B,

A es alcanodiilo C2-C4 (alquileno) , B es alquilo C1-C6, m es 1 o 2,

caracterizado porque (1) en una primera etapa, un cloruro de ácido de fórmula (II)

en la que R1 tiene los significados anteriormente indicados y X es un halógeno, se hace reaccionar con un isocianuro de alquilo de fórmula (III) R2-NC (III) en la que R2 tiene los significados anteriormente indicados, 40 y las iminas de la fórmula (IV) obtenidas de esta forma

en la que R1, R2 y X tienen los significados anteriormente indicados,

(2) se hace reaccionar en una segunda etapa con azidas de la fórmula (V) R3-N3 en la que

R3 es sodio, potasio, tetrabutilamonio, trimetilsililo, difenilfosforilo, opcionalmente en presencia de una base. El procedimiento de acuerdo con la invención se puede ilustrar con referencia al siguiente esquema:

Los cloruros de ácido usados como materiales de partida cuando se lleva a cabo el procedimiento de acuerdo con la invención se definen generalmente mediante la fórmula (II) .

R1

es preferentemente alquilo C1-C8, o fenilo opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, metilsulfonilo, trifluorometilo o fenilo o naftilo.

R1

es particularmente preferentemente alquilo C1-C6, o fenilo opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, alquilo C1-C4 o, alcoxi C1-C3,

R1 , es muy particularmente preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-, i-, s o t-butilo, o fenilo

R1 opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, metilo, t-butilo, metoxi o etoxi, es especialmente preferentemente fenilo no sustituido.

X es preferentemente flúor, cloro o bromo.

X es particularmente preferiblemente flúor o cloro.

X es muy particularmente preferentemente cloro.

Los cloruros de ácido de fórmula (II) son conocidos, por ejemplo están comercialmente disponibles, o se pueden separar mediante procedimientos conocidos.

Los isocianuros de alquilo usados adicionalmente como materiales de partida cuando se lleva a cabo el procedimiento de acuerdo con la invención se definen generalmente mediante la fórmula (III) .

R2 es preferentemente alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8º un alcoxialquilo de fórmula [A-O]m-B. R2 es particularmente preferentemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4º un alcoxialquilo de fórmula [A-O]m-B. R2 es muy particularmente preferentemente metilo, etilo, trifluorometilo, o un alcoxialquilo de fórmula [A-O]m-B R2 es especialmente preferentemente metilo A es preferentemente - (CH2) 2-, - (CH2) 3-, -CH (CH3) -o -CH (CH3) CH2-. A es particularmente preferentemente - (CH2) 2-o -CH (CH3) CH2-. A es muy particularmente preferentemente - (CH2) 2-. B es preferentemente alquilo C1-C6. B es particularmente preferentemente alquilo C1-C4. B es muy particularmente preferentemente metilo o etilo M es preferentemente 1.

Los isocianuros de alquilo de fórmula (III) son conocidos, por ejemplo están comercialmente disponibles, o se pueden separar mediante procedimientos conocidos (cf. Angew. Chem. Int. Ed. 1965, 4, 472-484) .

Las azidas usadas adicionalmente como materiales de partida cuando se lleva a cabo el procedimiento de acuerdo con la invención se definen generalmente mediante la fórmula (V) .

R3

es preferentemente sodio o trimetilsililo. R3 es particularmente preferentemente sodio.

Las azidas de fórmula (V) son conocidas, por ejemplo están comercialmente disponibles, o se pueden separar

mediante procedimientos conocidos.

El término "alquilo" -por sí mismo o en combinación con otros términos, tales como, por ejemplo, arilalquilo o alcoxise refiere a cadenas de hidrocarburos saturados lineales o ramificadas de hasta 12 átomos de carbono, es decir alquilo C1-C12, preferiblemente de hasta 6 átomos de carbono, es decir alquilo C1-C6, particularmente preferiblemente de hasta 4 átomos de carbono, es decir alquilo C1-C4. Ejemplos de esto son metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, n-, i-, s-o t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo y n-dodecilo. Los alquilos se pueden sustituir con un sustituyente adecuado, por ejemplo con halógeno.

El término "arilo" -por sí mismo o en combinación con otros términos-se refiere a grupos cíclicos aromáticos condensados o no condensados que tienen de 5 a 18 átomos de carbono. Los arilos preferidos tienen de 5 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo o naftilo) . Entre los arilos, el fenilo es particularmente preferido.

"Halógeno" o "Hal" significa flúor, cloro, bromo o yodo.

La reacción de la segunda etapa (2) se lleva a cabo de manera opcional en presencia de una base. Sin embargo, la etapa también se puede llevar a cabo sin una base, aunque la velocidad de reacción es más rápida con base. Se ha descrito en la bibliografía (cf. Chem. Ber. 1961, 94, 1116-1121) que los cloruros de imida del ácido α-cetocarboxílico se escinden con bases fuertes tales como los hidróxidos de metales alcalinos, amoniaco y también aminas con eliminación. Sorprendentemente, la adición de base al procedimiento de acuerdo con la invención es ventajosa. La reacción tiene lugar preferentemente en presencia de una base. Las bases adecuadas son bases orgánicas e inorgánicas que se usan habitualmente en este tipo de reacciones. Se da preferencia al uso de bases que se han seleccionado, por ejemplo, del grupo de aminas terciarias, tal como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N, Ndimetilanilina, N, N-dimetilbencilamina, piridina, alquilpiridinas, tales como 2, 6-dimetilpiridina, 2-metil-5-etilpiridina, Nmetil-piperidina, N-metilpirrolidona, N, N-dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano (DABCO) , diazabiciclononeno (DBN) y diazabicicloundeceno (DBU) .

Las iminas de fórmula (IV) obtenidas en la etapa (1) bien se pueden aislar o bien se pueden hacer reaccionar directamente in situ. Preferentemente, las iminas de fórmula (IV) se hacen reaccionar directamente in situ.

En la etapa (1) se prefiere, de acuerdo con la invención, introducir el cloruro de ácido de fórmula (II) como la carga inicial tanto sin disolvente, es decir, sin dilución, como en un disolvente adecuado, y a continuación añadir el isocianuro de alquilo de fórmula (III) , que está opcionalmente disuelto... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de 1-alquiltetrazoles 5-sustituidos de fórmula (I)

en la que R1 es alquilo, o fenilo opcionalmente monosustituido con halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, metilsulfonilo, trifluorometilo o arilo, R2 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12 o un alcoxialquilo de fórmula [A-O]m-B, A es alcanodiilo C2-C4 (alquileno) , B es alquilo C1-C6,

m es 1 o 2,

caracterizado porque (1) en una primera etapa, un cloruro de ácido de fórmula (II)

en la que R1 tiene los significados anteriormente indicados y X es un halógeno, se hace reaccionar con un isocianuro de alquilo de fórmula (III)

R2-NC (III)

en la que R2 tiene los significados anteriormente indicados, y las iminas de la fórmula (IV) obtenidas de esta forma

en la que R1, R2 y X tienen los significados anteriormente indicados,

(2) se hacen reaccionar en una segunda etapa con azidas de la fórmula (V)

R3-N3

en la que R3 es sodio, potasio, tetrabutilamonio, trimetilsililo, difenilfosforilo, opcionalmente en presencia de una base.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se usan cloruros de ácido de fórmula (II) e isocianuros de alquilo de fórmula (III) en las que R1 es alquilo C1-C8, o fenilo opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo C1- C6, metilsulfonilo, trifluorometilo o fenilo o naftilo, X es flúor, cloro o bromo,

R2 es alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8 o un alcoxialquilo de fórmula [A-O]m-B, A es - (CH2) 2-, - (CH2) 3-, -CH (CH3) -o -CH (CH3) CH2-, B es alquilo C1-C6, m es 1.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se usan cloruros de ácido de fórmula (II) e isocianuros de alquilo de fórmula (III) en las que R1 es alquilo C1-C6, o fenilo opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, alquilo C1-C4-o alcoxi C1-C3, X es flúor o cloro,

R2 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o un alcoxialquilo de fórmula [A-O]m-B, A es - (CH2) 2-o -CH (CH3) CH2-, B es alquilo C1-C4, m es 1.

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se usan cloruros de ácido de fórmula (II) 10 e isocianuros de alquilo de fórmula (III) en las que

R1 es un fenilo no sustituido, X es cloro, R2 es metilo.

5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 4, caracterizado porque la etapa (2) se lleva a 15 cabo en presencia de una base.

6. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 5, caracterizado porque las iminas de fórmula (IV) no se aíslan y se usan adicionalmente in situ.