Visualización de una infección con compuestos que se unen a timidina cinasa.

2'-fluoro-2'-desoxi-1-beta-D-arabinofuranosil-5-yodouracilo (FIAU) adecuado para visualización medianteimágenes,

en el que el método de visualización mediante imágenes se selecciona del grupo que consiste engammagrafía plana y tomografía computerizada de emisión de un solo fotón (SPECT), para uso en un método dediagnóstico de una infección bacteriana en un sujeto.

Visualización de una infección con compuestos que se unen a timidina cinasa

Antecedentes de la invención

La capacidad para diagnosticar y localizar una infección en un sujeto son críticas para el médico. Los métodos actuales para visualizar in vivo una infección bacteriana usan tomografía de emisión positrónica con glóbulos blancos radiomarcados o, más recientemente, antibióticos radiomarcados. Estos métodos tienden a ser no específicos, y no pueden distinguir la infección de la inflamación o del cáncer. Por ejemplo, Sarda et al. ensayaron ciprofloxacina marcada con 99mTc para la visualización mediante imágenes de la infección por S. aureus en las articulaciones de la rodilla de conejos. Sus resultados indicaron que este compuesto carece de la especificidad necesaria para aplicaciones clínicas ( (2002) J. Nucl. Med 43:239-45) . En otro estudio, Fishman et al. determinaron que fluconazol marcado con 18F careció de la especificidad para visualizar efectivamente Candida en un modelo de infección de conejo ( (1991) J. Pharmacol. Exp. Ther. 529:1351-9) .

En consecuencia, existe la necesidad de un método de visualización mediante imágenes no invasivo específico para organismos para detectar la infección, por ejemplo infección bacteriana, vírica o fúngica, en un sujeto.

El documento US 2002/128553 describe inhibidores irreversibles de tirosina cinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TK) radiomarcados, y su uso como biomarcadores para la radiovisualización médica mediante imágenes, tal como tomografía de emisión positrónica (PET) y tomografía computerizada de emisión de un solo fotón (SPECT) , y como radiofármacos para radioterapia.

Los documentos US 5.879.661 y US 6.331.287 describen que el análogo nucleosídico 2’-fluoro-5-metil-1-!-Darabinofuranosiluracilo (FMAU) tiene una combinación especialmente deseable de propiedades para uso como agente de visualización mediante imágenes, incluyendo en particular catabolismo in vivo limitado.

Deng W. P. et al., “Non-invasive in vivo imaging with radiolabelled FIAU for monitoring cancer gene therapy using herpes simplex virus type 1 k thymidine kinase and ganciclovir”, EUR. J. NUCL. MED. MOL. IMAGING, vol. 31, no. 1, enero 2004 (2004-01) , páginas 99-109, XP001119790, describen un procedimiento de visualización no invasivo mediante imágenes que usa como sustrato enzimático 2’-fluoro-2’-desoxi-5-yodi-1-!-D-arabinofuranosiluracilo (FIAU) regulado, para monitorizar la expresión transgénica del gen de timidina cinasa del virus del herpes simple tipo 1 (HSV1-tk) mediada por un vector retrovírico.

Golankiewicz B. et al., “Fluorescent Tricyclic Analogues of Acyclovir and Ganciclovir. A Structure-Antiviral Activity Study”, Journal of Medicinal Chemistr y , American Chemical Society, Washington, U.S., vol. 44, 2001, páginas 42844287, XP001119790, proporcionan una evaluación de una serie de nuevos análogos tricíclicos modificados en la base guanina de derivados de acyclovir y gancyclovir del sistema de 3, 9-dihidro-9-oxo-5H-imidazo[1, 2-a]purina en busca de actividad frente al virus del herpes simple tipo 1 y 2. Se obtuvieron varios análogos fluorescentes que mostraron una potencia y selectividad similares a las de los compuestos progenitores.

Goslinski T. et al., “Synthesis and Biological Activity of Strongly Fluorescent Tricyclic Analogues of Acyclovir and Ganciclovir”, J. Med. Chem., vol. 45, no. 1, 2002, páginas 5052-5057, describen análogos tricíclicos fuertemente fluorescentes de acyclovir y gancyclovir, y una evaluación para determinar su actividad frente al virus del herpes simple tipo 1 y tipo 2 en cultivo celulares.

Saito Y. et al., “Diagnostic Imaging of Herpes Simplex Virus Encephalitis Using a Radiolabelled Antiviral Drug: Autoradiographic Assessment in an Animal Model”, Ann. Neurol. 15:548-558, 1984, describen un nuevo enfoque para el diagnostico de encefalitis por herpes simple usando un fármaco antivírico radiomarcado, 2’-fluoro-5-metil-1-!D-arabinosiluracilo marcado con carbono 14 ([14C]FMAU) , como una sonda para visualizar selectivamente mediante imágenes la infección cerebral en un modelo de rata mediante autorradiografía cuantitativa.

Sumario de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona un uso en un método de diagnostico de una infección bacteriana en un sujeto.

En otro aspecto, la invención proporciona un uso de visualización diagnostica mediante imágenes de terapia bacteriolítica.

Sumario de la invención

El compuesto FIAU es un análogo nucleosídico. En una realización específica, el análogo nucleosídico está radiomarcado, por ejemplo con flúor o yodo. En ciertas realizaciones, el análogo nucleosídico emite partículas gamma. Los compuestos ejemplares usados en los métodos incluyen, por ejemplo, 2’-fluoro-2’-desoxi-1-beta-Darabinofuranosil-5-yodo-uracilo ( ([125I]-FIAU) .

En una realización relacionada, el análogo nucleosídico es fluorescente.

En ciertas realizaciones, la infección bacteriana está provocada por bacterias del género seleccionado del grupo que consiste en Escherichia, Bacillus, Chromobacterium, Clostridium, Enteroccus, Haemophilus, Listeria, Mycoplasma, Pasteruella, Salmonella, Staphylococcus, Streptococcus, Streptomyces, Vibrio, y Yersinia.

En otro aspecto, la invención proporciona 2’-fluoro-2’-desoxi-1-beta-D-arabinofuranosil-5-yodouracilo (FIAU) adecuado para la visualización mediante imágenes, en el que el método se selecciona del grupo que consiste en gammagrafía plana y tomografía computerizada de emisión de un solo fotón (SPECT) , para uso en visualización de terapia bacteriolítica mediante imágenes.

El compuesto FIAU es un análogo nucleosídico. En una realización específica, el análogo nucleosídico está radiomarcado, por ejemplo con flúor o yodo. En ciertas realizaciones, el análogo nucleosídico emite partículas gamma. Un compuesto ejemplar usado en los métodos incluye, por ejemplo, 2’-fluoro-2’-desoxi-1-beta-Darabinofuranosil-5-yodo-uracilo ( ([125I]-FIAU) .

En una realización relacionada, el análogo nucleosídico es fluorescente.

En otra realización relacionada, la invención permite la diferenciación de infección bacteriana e inflamación o cáncer.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se basa, al menos en parte, en el descubrimiento de que el uso de compuestos adecuadamente funcionalizados que se unen a un polipéptido, por ejemplo una timidina cinasa, expresado por un organismo infeccioso, permite la visualización de la infección mediante imágenes. Esta invención se refiere, al menos en parte, al diagnostico y localización de una infección, por ejemplo infecciones provocadas por bacterias, virus, u hongos. Por ejemplo, esta presente invención permite la visualización de focos infecciosos, la localización de tumores que alojan bacterias anaerobias, el diagnostico de la infección, la monitorización de la terapia antibacteriana, el estudio del tráfico bacteriano para terapias emergentes bacterianas del cáncer, y para el tratamiento de infección por medios no invasivos.

El término “tratado”, “tratar” o “tratamiento” incluye la reducción o alivio de al menos un síntoma asociado o provocado por el estado, trastorno o enfermedad que se esté tratando. En ciertas realizaciones, el tratamiento comprende la inducción de un estado inhibido por Pin1, seguido de la activación del compuesto modulador de Pin1, que a su vez disminuiría o aliviaría al menos un síntoma asociado o provocado por el estado, trastorno o enfermedad asociado a Pin1 que se este tratando. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un trastorno o la erradicación completa de un trastorno.

El término “sujeto” está destinado a incluir mamíferos, por ejemplo seres humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas, y animales no humanos transgénicos. En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano, por ejemplo un ser humano que sufre, tiene riesgo de sufrir, o es potencialmente capaz de sufrir una infección o cáncer.

El término “cáncer” incluye neoplasias caracterizadas por... [Seguir leyendo]

1. 2’-fluoro-2’-desoxi-1-beta-D-arabinofuranosil-5-yodouracilo (FIAU) adecuado para visualización mediante imágenes, en el que el método de visualización mediante imágenes se selecciona del grupo que consiste en gammagrafía plana y tomografía computerizada de emisión de un solo fotón (SPECT) , para uso en un método de

diagnóstico de una infección bacteriana en un sujeto.

2. FIAU para uso en el método de la reivindicación 1, en el que el FIAU es 125I-FIAU.

3. 2’-fluoro-2’-desoxi-1-beta-D-arabinofuranosil-5-yodouracilo (FIAU) adecuado para visualización mediante imágenes, en el que el método de visualización mediante imágenes se selecciona del grupo que consiste en gammagrafía plana y tomografía computerizada de emisión de un solo fotón (SPECT) , para uso en un método de

visualización diagnóstica mediante imágenes de terapia bacteriolítica.