Una vacuna para su uso en un procedimiento de inmunización terapéutica de un mamífero que comprende Copolímero 1,

en el que la vacuna se administra en forma de gotas oculares para conferir de este modo neuroprotección sistémica en dicho mamífero.

Vacuna en forma de gotas oculares que contiene copolímero 1 para inmunización terapéutica.

Campo de la invención

La presente invención está en el campo de la Inmunología y se refiere a una vacuna en forma de gotas oculares que comprende Copolímero 1 como agente activo para su uso en un procedimiento de inmunización terapéutica de un mamífero de acuerdo con la reivindicación 1, en particular para neuroprotección en el sistema nervioso central (SNC)

o en el sistema nervioso periférico (SNP) después de una lesión, enfermedad, trastorno o afección o para proteger las células del SNC y del SNP de la toxicidad del glutamato.

Abreviaturas: BSA: albúmina de suero bovina; AFC: adyuvante de Freund completo; SNC: sistema nervioso central; Cop 1: Copolímero 1, acetato de glatirámero; FCS: suero de ternero fetal; IFA: adyuvante de Freund incompleto; IOP: presión intraocular; PBM: proteína básica de mielina; SN: sistema nervioso; PBS: solución salina tamponada con fosfato; SNP: sistema nervioso periférico; CGR: células ganglionares retinianas.

Antecedentes de la invención

El sistema nervioso comprende el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico. El sistema nervioso central (SNC) está compuesto por el cerebro y la médula espinal; el sistema nervioso periférico (SNP) consiste en todos los otros elementos neurales, a saber los nervios y ganglios fuera del cerebro y médula espinal.

El daño al sistema nervioso puede derivar de una lesión traumática, tal como traumatismo penetrante o traumatismo contuso, o de una enfermedad, trastorno o afección, incluyendo pero sin limitarse a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía diabética, glaucoma, demencia senil e isquemia.

Los trastornos neurodegenerativos están comúnmente asociados con la pérdida neuronal en curso en el SNC. Tras la pérdida de neuronas causada por factores de riesgo primarios, la perdida de neuronas adicional ("secundaria") está mediada por compuestos propios, tales como glutamato, óxido nítrico o especies reactivas de oxígeno, que exceden sus concentraciones fisiológicas. Estos compuestos están implicados en diversos tipos de trastornos neurológicos y lesiones del SNC agudas. Es interesante destacar que los componentes destructivos comunes a enfermedades neurodegenerativas se han identificado en enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple; en esta enfermedad, el daño de mielina en el SNC está acompañado de pérdida neuronal subsiguiente.

El glaucoma es una neuropatía óptica de progresión lenta con un incidencia alta en la población de edad avanzada (1 % aproximadamente) . Hasta hace poco, se asociaba con una gran presión intraocular (IOP) y por lo tanto los intentos se han centrado en frenar la progresión de la enfermedad por fármacos antihipertensivos. A lo largo de los años, ha llegado a ser patente que el glaucoma es una familia de enfermedades y no todas están asociadas con presión. Además, ha llegado a estar claro que incluso cuando la enfermedad está asociada con presión, la última se puede reducir a normal e incluso por debajo de los valores normales y la degeneración puede continuar. Un debate en curso entre trabajadores clínicos ha cuestionado si la degeneración continua en pacientes glaucomatosos, a pesar de los valores normales de IOP, es un reflejo de la existencia de factores de riesgo adicionales además de la presión o un reflejo de la vulnerabilidad incrementada de las neuronas y fibras que quedan y así de la necesidad incrementada de reducir IOP por debajo de los valores normales.

Nosotros hemos sugerido en 1996 que el mecanismo que subyace a la pérdida de visión progresiva en el glaucoma es similar a aquel que ocurre en cualquier daño agudo del sistema nervioso o en cualquier enfermedad neurodegenerativa del SNC (Schwartz et al., 1996) . De acuerdo con esta propuesta, además del factor de riesgo primario, por ejemplo presión, hay un proceso en curso de degeneración que afecta a neuronas que evitaron el suceso primario (Schwartz et al., 1996; Schwartz y Yoles, 2000a y 2000b) . Este proceso está mediado por compuestos que emergieron como un resultado del evento primario o por déficit como un resultado del factor de riesgo primario, todo lo cual crea un ambiente hostil para las neuronas adyacentes al daño primario.

Nosotros hemos observado recientemente que en las condiciones neurodegenerativas causadas por daños mecánicos (axotomía) o bioquímicos (glutamato, estrés oxidativo) , el sistema inmunitario juega un papel crítico. Así, se ha encontrado que las células T activadas que reconocen un antígeno del sistema nervioso (SN) promueven regeneración nerviosa o confieren neuroprotección, como se describe por ejemplo en la Publicación PCT N.º: WO 99/60021. Más específicamente, las células T reactivas a proteína básica de mielina (PBM) están mostrando ser neuroprotectoras en modelos de ratas de nervio óptico parcialmente triturado (Moalem et al., 1999) y de lesión medular (Hauben et al., 2000) . Hasta hace poco, se había pensado que el sistema inmune excluía a las células inmunitarias de participar en la reparación del sistema nervioso central. Fue bastante sorprendente descubrir que las células T activadas específicas del SN podrían utilizarse para promover regeneración nerviosa o para proteger el tejido del sistema nervioso de degeneración secundaria que puede seguir al daño causado por lesión o por enfermedad del SNC o del SNP.

Se observó adicionalmente por los presentes inventores que las condiciones estresantes en el SNC aprovechan la respuesta inmune adaptativa hacer frente al estrés y que esta respuesta está controlada genéticamente. Así, la tasa de supervivencia de las células del ganglio retiniano (CGR) en ratones o ratas adultos después de lesión por aplastamiento del nervio óptico o de inyección intravítrea de una dosificación tóxica de glutamato se mostró que era hasta dos veces más alta en cepas que son resistentes a enfermedades autoinmunes del SNC que en cepas susceptibles. Se encontró que la diferencia es atribuible a una respuesta de células T autoinmunes beneficiosas que se provocó espontáneamente después del daño del SNC en las cepas resistentes, pero no en las susceptibles. Así, la tasa de supervivencia de las neuronas como resultado de un daño tal es más alta cuando se provoca la respuesta de la célula T dirigida contra ella, siempre que esté bien regulada. En otras palabras, se demostró que se provoca una respuesta autoinmune protectora para oponerse a las condiciones estresantes así como para proteger al animal de las consecuencias del daño. Se observó adicionalmente que en animales con una capacidad dañada para regular una respuesta tal, o en animales desprovistos de células T maduras (como resultado de haber sufrido timectomía en el nacimiento) , la capacidad para hacer frente a las condiciones estresantes se reduce. Por consiguiente, la tasa de supervivencia de las neuronas tras el daño del SNC en estos animales es significativamente menor que en animales dotados con un mecanismo eficaz para montar respuesta mediada por células T autoinmune protectora (Kipnis et al., 2001) .

Estudios más recientes en nuestro laboratorio de los autores de la presente invención han mostrado que la neuroprotección autoinmune es el mecanismo de defensa fisiológico del cuerpo despertado cuando ocurre daño del SNC (Kipnis et al., 2001; Yoles et al., 2001) . Los autores de la presente invención demostraron que la IOP incrementada difiere entre cepas (Bakalash et al., 2002) y que esta diferencia está vinculada a la capacidad de aprovechar una respuesta inmune con un resultado beneficioso. Los autores de la presente invención mostraron adicionalmente que en ausencia de células T maduras (por timectomía neonatal) , la resistencia relativa a la elevación de IOP pierde su rasgo beneficioso y viceversa, cuando los esplenocitos de una cepa resistente se transfieren pasivamente a una cepa susceptible combinada con MHC, el efecto neuroprotector se reanuda (Bakalash et al., 2002) . Se ha mostrado adicionalmente por el grupo de los autores de la presente invención que la vacunación pasiva con células T también es efectiva en daños agudos tales como aplastamiento del nervio óptico o contusión de la médula espinal (Kipnis et al., 2001; Moalem et al., 1999) .

Intentar impulsar una respuesta tal anti-antígenos propios como una manera de proteger neuronas de afecciones dañinas ha revelado que el antígeno... [Seguir leyendo]

1. Una vacuna para su uso en un procedimiento de inmunización terapéutica de un mamífero que comprende Copolímero 1, en el que la vacuna se administra en forma de gotas oculares para conferir de este modo neuroprotección sistémica en dicho mamífero.

2. La vacuna de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha vacuna comprende Copolímero 1 sin un adyuvante.

3. La vacuna de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha vacuna comprende Copolímero 1 con un adyuvante soluble.

4. La vacuna de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicho adyuvante soluble es una citocina.

5. La vacuna de acuerdo con la reivindicación 4, en la que dicha citocina es IL-2, IL-12, IFN-γ o GM-CSF.

6. Copolímero 1 para su uso como una vacuna para la inmunización terapéutica de un mamífero, en la que la vacuna se administra en forma de gotas oculares para de este modo conferir neuroprotección sistémica en dicho mamífero.

7. Copolímero 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicha vacuna es para tratar la degeneración neuronal causada por una lesión, enfermedad, trastorno o afección en el sistema nervioso central (SNC) o en el sistema nervioso periférico (SNP) , para evitar o inhibir degeneración secundaria neuronal que puede de otro modo seguir a un daño primario en el SNC, para promover regeneración nerviosa en el SNC o en el SNP después de una lesión, enfermedad, trastorno o afección, o para proteger células del SNC y del SNP de la toxicidad del glutamato.

8. Copolímero 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicha lesión es lesión de la médula espinal, traumatismo contuso, traumatismo penetrante, golpe o contragolpe cerebral, apoplejía hemorrágica, o apoplejía isquémica.

9. Copolímero 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicha enfermedad es una demencia senil incluyendo enfermedad de Alzheimer, un síndrome parkinsoniano incluyendo enfermedad de Parkinson, parálisis del nervio facial (de Bell) , corea de Huntington, una enfermedad de neuronas motoras incluyendo esclerosis lateral amiotrófica, una enfermedad priónica incluyendo la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Alper, enfermedad de Batten, síndrome de Cockayne, enfermedad de cuerpos de Lewy, estado de mal epiléptico, síndrome del túnel carpiano, hernia de disco intervertebral, deficiencia vitamínica tal como deficiencia de vitamina B, epilepsia, amnesia, ansiedad, hiperalgesia, psicosis, convulsiones, estrés oxidativo, tolerancia y dependencia a opiáceos, una enfermedad autoinmune tal como esclerosis múltiple (EM) , o una neuropatía periférica relacionada con una enfermedad tal como polineuropatía amiloide, neuropatía diabética, neuropatía urémica, polineuropatía porfírica, hipoglucemia, síndrome Sjogren-Larsson, neuropatía sensorial aguda, neuropatía atáxica crónica, cirrosis biliar, amiloidosis primaria, enfermedades pulmonares obstructivas, acromegalia, síndromes de malabsorción, policitemia vera, gammapatías de IgA e IgG, complicaciones de diversos fármacos tales como nitrofurantoína, metronidazol, isoniazida y toxinas tales como alcohol u organofosfatos, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, ataxia telangiectasia, ataxia de Friedreich, adrenomieloneuropatía, neuropatía axonal gigante, enfermedad de Refsum, enfermedad de Fabr y , lipoproteinemia, neuropatía óptica no arterítica, degeneración macular relacionada con la edad, un trastorno retiniano tal como degeneración retiniana o una enfermedad asociada con presión intraocular anormalmente elevada tal como glaucoma.

10. Copolímero 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicha enfermedad autoinmune es esclerosis múltiple.

11. Copolímero 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicha vacuna comprende Copolímero 1 sin un adyuvante.

12. Copolímero 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicha vacuna comprende Copolímero 1 con un adyuvante soluble.

13. Copolímero 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicho adyuvante soluble es una citocina.

14. Copolímero 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicha citocina es IL-2, IL-12, IFN-γ o GM-CSF.

15. Copolímero 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicha vacuna es para su administración a una frecuencia de al menos una vez cada día o en días alternos a un paciente con esclerosis múltiple.

16. Copolímero 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicha vacuna es para su administración periódicamente a una frecuencia de al menos una vez cada siete días, al menos una vez cada mes hasta al menos

una vez cada 2-3 meses, a un paciente de esclerosis no múltiple.

17. Copolímero 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, para su administración a un paciente de glaucoma.

18. Copolímero 1 para su uso como vacuna para tratamiento de glaucoma en el que la vacuna es administrada en forma de gotas oculares.

Fig. 1

CGR

Cop-1 (μg)

Fig. 2A

Fig. 2B

CGR

CGR

Fig. 3A

Fig. 3B

CGR

CGR

Fig. 4A

Fig. 4B

CGR

Fig. 5A

Fig. 5B

CGR