Uso de variantes de IGF-I PEGiladas para el tratamiento de trastornos neuromusculares.

Uso de una variante de IGF-I modificada con polietilenglicol (≥

PEGilada) para la fabricación de una composiciónfarmacéutica destinada al tratamiento, prevención y/o demora de un trastorno neuromuscular, elegida del grupo deneuropatía, distrofias musculares y enfermedades de neuronas motoras (MND),en el que dicha variante PEGiladadel IGF-I se caracteriza porque se deriva de la secuencia de aminoácidos del IGF-I humano de tipo salvaje (SEQ IDNO: 1) y lleva una o dos alteraciones de aminoácido en las posiciones 27, 65 y 68, de modo que uno o dosaminoácidos de las posiciones 27, 65 y 68 es o son un aminoácido polar, pero no la lisina, y el PEG está unido por lomenos a un resto lisina.

Uso de variantes de IGF-I PEGiladas para el tratamiento de trastornos neuromusculares

La presente invención se refiere a variantes del IGF-I modificadas con polietilenglicol (= PEGiladas) para uso en el tratamiento, prevención y/o retardo de la progresión de trastornos neuromusculares de conformidad con las reivindicaciones, en particular de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) . Más específicamente, la presente invención se refiere al uso de una variante de la IGF-I PEGilada para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento, prevención y/o retardo de trastornos neuromusculares de coformidad con las reivindicaciones, en particular de la ELA, en el que la variante PEGilada de la IGF-I se caracteriza porque se deriva de la secuencia de aminoácidos de la IGF-I humana de tipo salvaje (SEQ ID NO: 1) y lleva una o dos alteraciones de aminoácidos de las posiciones 27, 65 y 68 de modo que uno o dos aminoácidos de las posiciones 27, 65 y 68 es/son un aminoácido polar, pero no la lisina y el PEG está insertado por lo menos en un resto lisina.

Los trastornos neuromusculares abarcan un amplio abanico de estados patológicos que incluyen neuropatías (ya sea adquiridas, ya sea hereditarias) , distrofias musculares, ELA, atrofia muscular espinal (AME) , así como una serie de trastornos musculares muy raros. Los trastornos neuromusculares afectan a los nervios que controlan los músculos voluntarios. Las neuronas enferman o mueren, se interrumpe la comunicación entre el sistema nervioso y los músculos. De ello resulta que los músculos se debilitan y se atrofian. La debilidad puede conducir a contracciones, calambres, dolores y problemas de articulaciones y movimientos. Algunas veces afecta también al funcionamiento del corazón y a la capacidad de respirar. Hay muchas causas de este debilitamiento muscular progresivo, que pueden aparecer en cualquier época de la vida, desde la infancia hasta la edad adulta.

La distrofia muscular (DM) es un subgrupo de trastornos neuromusculares. La DM constituye un grupo de enfermedades hereditarias de los músculos. Algunas formas afectan a los niños (p.ej., distrofia de Duchenne) y son letales en el curso de dos o tres décadas. Otras formas aparecen en la edad adulta y progresan más lentamente. Se han identificado los genes de varias distrofias, incluida la distrofia de Duchenne (causada por mutaciones en el gen de la distrofina) y la distrofia de Miyoshi, o su variante, distrofia muscular de la cintura pelviana 2B o LGMD-2B (causada por mutaciones en el gen de la disferlina) . Estas son mutaciones de “pérdida de función” que impiden la expresión de la proteína relevante en el músculo y, por tanto, provocan la disfunción muscular. Existen modelos murinos de estas mutaciones, ya sean espontáneas en la naturaleza, ya sean generadas por inactivación o deleción de los genes relevantes. Estos modelos son útiles para terapias de ensayo que pueden reemplazar la proteína que falta en el músculo y restablecer el funcionamiento muscular normal.

Los trastornos neuromusculares incluyen también a las enfermedades de neuronas motoras (MND) , que pertenecen al grupo de los trastornos neurológicos atribuidos a la destrucción de neuronas motoras del sistema nervioso central y los cambios degenerativos de las vías de transmisión de las neuronas motoras, y son diferentes de otras enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la atrofia olivopontocerebelosa, etc., causadas por al destrucción de neuronas distintas de las neuronas motoras. El National Institute of Neurological Diseases and Stroke (NINDS, Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas y Apoplejía) define las enfermedades de las neuronas motoras (MND) como trastornos degenerativos progresivos, que afectan a los nervios de las partes superior o inferior del cuerpo. Algunas son hereditarias, según el NINDS. En general, las MND aparecen en la edad adulta. Los síntomas pueden incluir dificultades de deglución, debilidad de las extremidades, lenguaje bulbar, trastornos de marcha, debilidad facial y calambres musculares. La respiración puede resultar afectada en los últimos estadios de estas enfermedades. La causa o causas de la mayoría de las MND son desconocidas, pero existen sospechas de la intervención de factores medioambientales, tóxicos, víricos y genéticos. Las formas de las MND incluyen la atrofia muscular espiral (AME) adulta, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, la atrofia muscular espiral progresiva infantil (AME1) , también conocida como AME de tipo 1 o de Werdnig-Hoffman, la atrofia muscular espiral intermedia (AME2) , también conocida como AME de tipo 2, la atrofia muscular espiral juvenil (AME3) , también conocida como AME de tipo 3 o de Kugelberg-Welander, atrofia muscular bulbar espinal (AMBE) , también conocida como enfermedad de Kennedy o AMBE asociada a X. Las enfermedades de neuronas motoras son trastornos, en los que las neuronas motoras degeneran o mueren. Las neuronas motoras, incluidas las neuronas motoras superiores y las inferiores, afectan a los músculos voluntarios, los estimulan para que se contraigan. Las neuronas motoras superiores tienen su origen en la corteza cerebral y envían fibras a través del tronco encefálico y la médula espinal, participan en el control de las neuronas motoras inferiores. Las neuronas motoras inferiores están situadas en el tronco encefálico y en la médula espinal y envían fibras hacia los músculos. Las enfermedades de las neuronas motoras inferiores son enfermedades que incluyen la degeneración de dichas neuronas motoras inferiores. Cuando una neurona motora se degenera, las fibras musculares que normalmente se activan por ella, se desconectan y no se contraen, originándose una debilidad muscular y pérdida de reflejos. La pérdida de uno de los dos tipos de neuronas se traduce en debilidad, atrofia muscular y debilidad dolorosa son las características clínicas de la MND.

La ELA es una enfermedad fatal de las neuronas motoras, caracterizada por la pérdida selectiva y progresiva de neuronas motoras de la médula espinal, del tronco encefálico y de la corteza cerebral. De forma típica conduce a la debilidad muscular progresiva y al fallo respiratorio neuromuscular. Aproximadamente el 10% de las ELA están asociadas con mutaciones puntuales del gen que codifica a la enzima superóxido-dismutasa 1 (SOD1) de Cu/Zn. El descubrimiento de esta causa genética primaria de la ELA ha proporcionado una base para explorar varias posibilidades terapéuticas. Las potentes actividades neuroprotectoras de los factores neurotróficos (NTF) , que van desde la prevención de la atrofia neuronal, la degeneración de los axones y la muerte celular, generaron una gran esperanza para el tratamiento de la ELA a principio de la década de los años 90. El factor neurotrófico ciliar (CNTF) , el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1) ya se han evaluado en pacientes de ELA. La razón fundamental para evaluar estos factores en pacientes de ELA se basa en sus efectos tróficos en los paradigmas de muerte celular de tipo natural durante el desarrollo, la lesión nerviosa traumática o en modelos animales similares a la ELA, por ejemplo pmn o ratones cojos. Excepto el IGF-1 (Lai, E.C. y col. Neurology 49, 1621-1630, 1997) , el suministro sistémico de estas proteínas recombinantes no conduce a efectos clínicamente beneficiosos en los pacientes de ELA (Turner, M.R. y col., Semin. Neurol. 21, 167–175, 2001) . Los efectos secundarios molestos y la biodisponibilidad limitada han dificultado la evaluación de sus potenciales beneficios clínicos. Una dificultad práctica para la aplicación de las neurotrofinas consiste en que estas proteínas tienen todas ellas una vida media relativamente corta, mientras que las enfermedades neurodegenerativas son crónicas y requieren un tratamiento de larga duración.

En fechas contemporáneas se han generado varias cepas de ratones transgénicos que sobreexpresan diferentes mutaciones SOD1 asociadas a ELA (Newber y , H.J. y col., Trends Genet. 17, S2–S6, 2001) . Imitando estrechamente muchos de los rasgos clínicos y neuropatológicos de la ELA, estos ratones han proporcionado más modelos animales relevantes para investigar el potencial preclínico de los factores neurotróficos. La administración directa de proteínas tróficas recombinantes ha sido decepcionante. Los efectos beneficiosos en la neuropatología de las neuronas motoras han sido insignificantes o nulos (Azari, M.F. y col., Brain Res. 982, 92–97, 2003; Feeney, S.J. y col., Cytokine 23,... [Seguir leyendo]

1. Uso de una variante de IGF-I modificada con polietilenglicol (= PEGilada) para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento, prevención y/o demora de un trastorno neuromuscular, elegida del grupo de neuropatía, distrofias musculares y enfermedades de neuronas motoras (MND) , en el que dicha variante PEGilada del IGF-I se caracteriza porque se deriva de la secuencia de aminoácidos del IGF-I humano de tipo salvaje (SEQ ID NO: 1) y lleva una o dos alteraciones de aminoácido en las posiciones 27, 65 y 68, de modo que uno o dos aminoácidos de las posiciones 27, 65 y 68 es o son un aminoácido polar, pero no la lisina, y el PEG está unido por lo menos a un resto lisina.

2. Uso reivindicado en la reivindicación 1, en el que dicha variante de IGF-I PEGilada se caracteriza por las siguientes alteraciones de aminoácidos de la secuencia de aminoácidos del IGF-I humano de tipo salvaje (SEQ ID NO: 1) :

(a) K65R y K68R (SEQ ID NO: 2)

(b) K27R y K68R (SEQ ID NO: 3) , o

(c) K27R y K65R (SEQ ID NO: 4) .

3. Uso reivindicado en la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha variante de IGF-I PEGilada es mono-PEGilada en K68 y se caracteriza por las siguientes alteraciones de la secuencia de aminoácidos del IGF-I humano de tipo salvaje (SEQ ID NO: 1) :

K27R y K65R (SEQ ID NO: 4) .

4. Uso reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que dicho PEG tiene un peso molecular total de 20 a 100 kDa.

5. Uso reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que dicha variante de IGF-I PEGilada está PEGilada además en el aminoácido del extremo N.

6. Uso reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que dicha variante de IGF-I PEGilada está monoPEGilada en K65 o en K68, o está diPEGilada en K65 y en K68.

7. Uso reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que dicha variante de IGF-I PEGilada está caracterizada porque hasta tres aminoácidos del extremo N están truncados.

8. Uso reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que dicha variante de IGF-I PEGilada se caracteriza porque el o los grupos polietilenglicol es o son grupos polietilenglicol ramificados.

9. Uso reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que dicho trastorno neuromuscular es una enfermedad de neuronas motoras (MND) .

10. Uso reivindicado en la reivindicación 9, en el que dicha MND es la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) .

11. Uso reivindicado en la reivindicación 10, en el que la variante de IGF-I PEGilada se utiliza de modo separado, sucesivo o simultáneo, combinada con un segundo compuesto farmacológicamente activo.

12. Uso reivindicado en la reivindicación 11, en el que el segundo compuesto farmacológicamente activo de la combinación es por lo menos un neuroprotector que tiene efecto inhibidor de la liberación de glutamato o efecto de inactivación de los canales de sodio dependientes de voltaje o la capacidad de interferir en los episodios intracelulares que siguen a la unión del transmisor con los receptores de aminoácidos excitantes.

13. Uso reivindicado en la reivindicación 12, en el que el segundo compuesto farmacológicamente activo es el riluzol.

14. Composición farmacéutica que contiene una variante de IGF-I PEGilada según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 en una forma farmacéuticamente aceptable para uso en un método para el tratamiento, prevención y/o demora de la progresión de un trastorno neuromuscular elegido del grupo de neuropatía, distrofias musculares y enfermedades de neuronas motoras (MND) .

15. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 14, en la que dicho trastorno neuromuscular es una MND, con preferencia la ELA.