Uso de un anticuerpo PM-1 o de un anticuerpo MH166 para potenciar el efecto antitumoral de cisplatino o carboplatino.

POTENCIADOR PARA AGENTES ANTITUMORALES COMO POR EJEMPLO, COMPUESTOS DE PLATINO TALES COMO CISPLATINO Y CARBOPLATINO,

MITOMICINA C, ETC., QUE INCLUYE UN ANTAGONISTA DE INTERLEUCINA 6 (IL - 6) TALES COMO UN ANTICUERPO FRENTE A IL - 6, UN ANTICUERPO FRENTE AL RECEPTOR DE IL - 6, UN ANTICUERPO FRENTE A LA PROTEINA GP130, ETC.

Potenciador de agente antitumoral que comprende un antagonista de IL-6.

Campo técnico

Esta invención se refiere a un potenciador de los efectos de un agente antitumoral que comprende un antagonista de interleucina-6 que ayuda y potencia los efectos de agentes antitumorales en el tratamiento de tumores.

Técnica anterior

En el pasado se han usado para quimioterapia sobre tumores humanos diversos fármacos como agentes alquilantes, antagonistas del metabolismo, antibióticos antitumorales y compuestos de platino. En el caso de que no se observen efectos terapéuticos notables cuando se usan agentes antitumorales solos, se han ideado procedimientos terapéuticos en los que se usan una pluralidad de agentes antitumorales de forma concomitante (Frei, E. III, Cancer Res., 32, 2593-2607, 1992). Las células tumorales presentan diversas sensibilidades a los agentes antitumorales y se sabe que ciertas células presentan resistencia a la terapia por los agentes antitumorales (Magrath, I., New Directions in Cancer Treatment, 1989, Springer-Verlag). Se dice que la adquisición de resistencia a la terapia por las células tumorales está causada, por ejemplo, por la aparición de resistencia multifármaco (MDR) (Tsuruo, T. et al., Cancer Res., 42, 4730-4733, 1982), por reducción en la recaptación de agente antitumoral (Sherman, S.E. et al., Science, 230, 412, 1985), por una mayor actividad reparadora del DNA (Borch, R.F., Metabolism and Action of Anticancer Drugs, Powis, G. & Prough, R. ed., Taylor & Francis, Londres, 1987, 163-193), o promover la inactivación del agente antitumoral en las células (Teicher, B.A. et al., Cancer Res., 46, 4379, 1986). En tales casos, existen muchas ocasiones en las que los efectos terapéuticos esperados no se observan sencillamente administrando un agente antitumoral.

El carcinoma de células renales presenta resistencia a los agentes antitumorales como el cisplatino, adriamicina y vinblastina (Kakehi, Y. et al., J. Urol., 139, 862-864, 1988; Kanamaru, H. et al., J. Natl. Cancer Inst., 81, 844-847, 1989; Teicher, B.A. et al., Cancer Res., 47, 388-393, 1987). Los compuestos de platino como cisplatino que poseen efectos antitumorales se unen al DNA e inhiben la síntesis del DNA y la división celular (Pinto, A.L. et al., Biochica et Biophysica Acta, 780, 167-180, 1985).

La expresión de glutatión-S-transferasa-p (GST-p ), la inhibición de los efectos de cisplastino provocados por un aumento en los niveles intracelulares de sustancias que contienen grupos sulfhidrilo, el incremento de actividades reparadoras de DNA o la activación de oncogenes como c-myc se considera que están implicados en la resistencia a la terapia del carcinoma de células renales al cisplatino (Sklar, M.D. et al, Cancer Res., 51, 2118-2123, 1991; Mizutani, Y. et al., Cancer in press, 1994; Nakagawa, K. et al., Japan J. Cancer Res., 79, 301-305, 1988).

Además, se dice que los cambios en la permeabilidad de la membrana y las capacidades de transporte en células tumorales causan una reducción de la recaptación de cisplatino en las células, aumentando así la resistencia a la terapia del cisplatino (Richon, V., et al., Cancer Res., 47, 2056-2061, 1987); Waud, W.R. et al., Cancer Res., 47, 6549-6555, 1987). Glutatión, un ejemplo de una sustancia que contiene grupos sulfhidrilo que está presente en grandes cantidades en las células de mamíferos, se dice que inactiva el cisplatino en las células y ciertos tipos de tumores han demostrado tener niveles más elevados de glutatión y de metalotioneína intracelulares (Hromas, R.A. et al., Cancer LETT., 34, 9-13, 1987; Taylor, D.M. et al., Eur. J. Cancer, 12, 249-254, 1976).

Glutatión es un tiol tripéptido. Desempeña una función importante en la inactivación de sustancias que se unen al DNA como los agentes alquilantes y cisplatino y en la reparación de las lesiones celulares originadas por estos. Uno de los efectos de GST-p es que promueve la inactivación de agentes antitumorales haciendo que los agentes antitumorales del tipo descrito antes se unan a glutatión.

Puesto que el carcinoma de células renales produce interleucina-6 (IL-6) y expresa el receptor de IL-6 (IL-6R), se ha sugerido que la IL-6 desempeña una función en la actividad del crecimiento del carcinoma de células renales (Miki, S., et al. FEBS Lett., 250, 607-610, 1989; Takenawa, J. et al., J. Natl. Cancer Inst., 83, 1668-1672, 1991). Además, se ha descrito que el nivel de IL-6 en el suero aumenta cuando el pronóstico para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales es malo (Blay, J. et al., Cancer Res., 52, 3317-3322, 1992; Tsukamoto, T. et al., J. Urol., 148, 1778-1782, 1992). Sin embargo, todavía no se ha encontrado y sigue siendo desconocida una clara relación entre IL-6 y la resistencia a la terapia del carcinoma de células renales a los agentes antitumorales.

IL-6 es una citocina multifuncional denominada célula B que estimula el factor 2 o interferón b 2. IL-6 se descubrió como un factor de diferenciación implicado en la activación de las células linfoides B (Hirano, T. et al., Nature, 324, 73-76, 1986). Posteriormente, se demostró claramente que era una citocina multifuncional que afectaba a las funciones de diversas células (Akira, S. et al., Adv. in Immunology, 54, 1-78, 1993). IL-6 transmite su actividad biológica por medio de dos proteínas presentes en las células.

Una de estas proteínas es IL-6R, una proteína de unión a ligando que tiene un peso molecular de aproximadamente 80 KD y a la que se une IL-6. Además de la forma de unión celular que se expresa en la membrana celular pasando a través de la membrana celular, también está presente en forma IL-6R soluble (sIL-6R), que está constituida fundamentalmente de su región extracelular. Otra proteína es gp130, que tiene un peso molecular de aproximadamente 130KD y que está implicada en la transmisión de señal de la unión a no ligandos. IL-6 e IL-6R forman un complejo IL-6/IL-6R. Como resultado su unión con la otra proteína de membrana, gp130, se transmite la actividad biológica de IL-6 a la célula (Taga, et al., J. Exp. Med., 196, 967, 1987).

Aunque los compuestos de platino como cisplatino y agentes antitumorales como mitomicina C inducen la apóptosis en las células tumorales, se ha descrito que IL-6 inhibe la apóptosis inducida por agentes antitumorales (Kerr, J. et al., Cancer, 73, 2013-2026, 1994; Sachs, L. et al., Blood, 82, 15-21, 1993). Además, agentes antitumorales como cisplatino y mitomicina C tienen efectos citotóxicos sobre las células tumorales como resultado de la producción de radicales libres (Oyanagi, Y. et al., Biochem. Pharmacol., 26, 473-476, 1997; Nakano, H. et al., Biochem. Biophys. Acta., 796, 285-293, 1984). Sin embargo, IL-6 es conocida por promover la expresión de la manganeso superóxido dismutasa (MnSOD), que tiene el efecto de descomponer los radicales libres y el anticuerpo frente a IL-6 inhibe la expresión de MnSOD promovida (Ono, M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 182, 1100-1107, 1992; Dougall, W.C., et al., Endocrinology, 129, 2376-2384, 1991).

Sin embargo, ninguno de estos estudios establece que los efectos de los agentes antitumorales se ven potenciados bloqueando la actividad biológica de IL-6. Además, no existen estudios del intento actual de usar un antagonista de IL-6 como potenciador de los efectos de agentes antitumorales.

Aunque con anterioridad se han usado agentes antitumorales en el tratamiento de tumores, puesto que grandes dosis de estos fármacos producen efectos secundarios adversos como nauseas, vómitos, trastornos funcionales renales y hepáticos y la inhibición de la función de la médula ósea, han habido casos en los que resultaba peligroso administrar la dosis requerida de agente antitumoral para que demostrara de forma adecuada los efectos antitumorales. Además, puesto que existen tumores que tienen resistencia a la terapia, en los que la quimioterapia que usa agentes antitumorales convencionales no es eficaz, existe la necesidad de un potenciador de los efectos que aumente la sensibilidad de estos tumores a los agentes antitumorales.

El objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo potenciador de los efectos de un agente antitumoral que ayude y potencie los efectos de los agentes antitumorales y aumente la sensibilidad de las células tumorales resistentes al tratamiento hacia los agentes antitumorales. De forma más específica, la presente invención proporciona un potenciador de los efectos de un agente antitumoral que comprende un antagonista de IL-6. De forma más específica, la presente invención proporciona un potenciador de los efectos...

1. Uso de un antagonista de interleucina-6 (IL-6), para la preparación de un medicamento para potenciar el efecto de un agente antitumoral.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho antagonista de IL-6 es un antagonista de IL-6 humana.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho antagonista de IL-6 es un anticuerpo monoclonal.

4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho antagonista de IL-6 es un anticuerpo frente a IL-6 o un anticuerpo frente al receptor de IL-6.

5. Uso según las reivindicaciones 3 ó 4, en el que dicho anticuerpo frente al receptor de IL-6 es un anticuerpo PM-1.

6. Uso según la reivindicación 5, en el que dicho anticuerpo frente al receptor de IL-6 es un anticuerpo PM-1 humanizado.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho agente antitumoral que se potencia por dicho potenciador del efecto es un fármaco quimioterapéutico.

8. Uso según la reivindicación 7, en el que dicho fármaco quimioterapéutico es un compuesto de platino que tiene efectos antitumorales.

9. Uso según la reivindicación 7, en el que dicho fármaco quimioterapéutico es mitomicina C.

10. Uso según la reivindicación 8, en el que dicho compuesto de platino se selecciona del grupo formado por cisplatino, carboplatino, 254-S, DWA-2114R y NK-121.

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el tumor en el que se potencian los efectos antitumorales tiene un receptor de IL-6 y presenta crecimiento y/o resistencia a la terapia usando IL-6 como sustancia fisiológicamente activa.

12. Uso de un antagonista de IL-6 y un agente antitumoral para la preparación de una composición que tiene un efecto antitumoral potenciado con respecto al efecto del agente antitumoral solo.