Uso de terapia con neurotoxinas para el tratamiento de enfermedades urológicas y de enfermedades relacionadas.

CAMPO DE LA INVENCION 5 La presente invencion proporciona una toxina botulfnica para uso en un metodo para incrementar la capacidad de la vejiga de un paciente de incontinencia de urgencia mediante la administracion de toxina botulfnica en la vejiga del pacienteA ANTECEDENTES DE LA INVENCION 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2 Muchas afecciones medicas en urologfa tienen su origen en una disfuncion espastica de los arcos reflejos sacrosA Los ejemplos de tales afecciones incluyen el dolor pelvico (pAejA, cistitis intersticial, endometriosis, prostatodinia, sfndromes de inestabilidad uretral) , elementos miofasciales pelvicos (pAejA, esffnter elevador, dismenorrea, ffstula anal, hemorroides) , incontinencia urinaria (pAejA, vejiga inestable, esffnter inestable) , trastornos de la prostata (pAejA, HPB, prostatitis, cancer de prostata) , infeccion recurrente (secundaria a espasticidad del esffnter) y retencion urinaria (secundaria a esffnter espastico, cuello de vejiga hipertrofiado) y disfuncion de vejiga neurogenica (pAejA, enfermedad de Parkinson, lesion de la medula espinal, ictus, esclerosis multiple, reflejo espasmodico) A La prostata es una glandula parcialmente glandular y parcialmente fibromuscular del sistema reproductor masculinoA Durante el envejecimiento, la prostata tiende a agrandarse (hipertrofia) A Este agrandamiento prostatico puede conducir a obstruccion uretral y disfuncion de la miccionA El agrandamiento prostatico es un hecho comun en hombres de edad avanzadaA Lytton et al. (Lytton, BA, Emer y , JAMA y Harvard, BAMA [1973] 99: 639-645) estimaron que un hombre de 45 anos tenfa un riesgo del 10% de cirugfa de prostata a la edad de 70 anosA Un informe del censo de EEAUUA estima que actualmente hay 30 millones de personas que superan la edad de 65 anosA Esta previsto que este segmento de poblacion se eleve a 50 millones en los proximos 30 anosA Por lo tanto, tambien aumentara el numero de hombres con agrandamiento prostaticoA Segun los informes previos emitidos por el National Kidney and Urologic Disease Advisor y Board, se realizaron 425A000 prostatectomfas en los Estados Unidos en 1989A Basandose en las estimaciones de crecimiento de la poblacion, el numero de prostatectomfas realizadas anualmente se elevara hasta 800A000/ano en el ano 2020A La uretra pasa a traves de la prostata (uretra prostatica) al dirigirse hacia el orificio uretral externoA La prostata tiene cinco lobulos diferentes que son evidentes a las 12 semanas en el feto humano (Lowsley, OASA AmA JA AnatA [1912] 13: 299-349A) A Aunque la ramificacion lobular hallada en el feto no es visible en la prostata prepubescente, se usan los lobulos medios laterales anterior y posterior para describir la prostata agrandadaA Un punto de vista mas reciente es que la prostata tambien esta compuesta de varias zonas morfologicamente diferentes (McNeal, JA UrolA ClinA North AmA [1990] 17 (3) : 477-486) A La mayoría del volumen glandular esta compuesto por la zona periferica (-70-75%) A El resto del volumen glandular esta dividido en la zona central (-2025%) , la zona de transicion (-5-10%) y la zona glandular periuretral (-1%) A McNeal (1990) informo que la HPB se desarrolla en la zona de transicion y en la zona glandular periuretralA Los nodulos de HPB se desarrollan en el interior o de manera inmediatamente adyacente a la zona esfinterica pre-prostaticaA La zona de transicion es una region pequena proxima a la uretra fntimamente relacionada con el esffnter uretral proximalA El estroma de la zona de transicion es denso y compacto, y es extraordinariamente susceptible a alteraciones inducidas neurologicamente del control del crecimientoA Sus glandulas penetran en el esffnter, mientras las fibras musculares del esffnter penetran en el estroma de transicionA La zona glandular periuretral tiene un origen de seno urogenico similar al de la zona de transicionA La HPB puede estar asociada a cantidades incrementadas de estroma respecto del epitelio (Bartsch, GA, Muller, HA RA, Oberholzer, MA, Rohr, HA, PA, JA UrolA [1979] 122: 487-491) A Una porcion significativa del estroma es musculo liso (McNeal, 1990) que esta bajo control nervioso simpaticoA Las propiedades contractiles de este musculo liso podrían explicar el componente dinamico de la obstruccion en la HPB (Bruschini, HA et al. [1978] InvestA UrolA 15 (4) : 288-90; Lepor, HA [1990] UrolA ClinA North AmA 17 (3) : 651-658) A Ademas del control simpatico del estroma prostatico, la prostata esta sumamente inervadaA Las fibras nerviosas de la prostata entran en la prostata desde la cara lateral posterior con una concentracion de ganglios cerca de la union entre la prostata y las vesfculas seminales (Maggi, CAAA, edA [1993] Nervous control of the Urogenital System, Harwood Academic Publishers; Higgins, JARAAA y Gosling, JA AA [1989] Prostate SupplA 2: 5-16) A Se ha descrito acetilcolina (ACH) , neuropeptido Y (NPY) , peptido intestinal vasoactivo (VIP) y fibras de noradrenalina en esta glandulaA Un plexo rico en cuerpos de celulas nerviosas positivas para ACH esta asociado a los acinos secretores en toda la glandulaA Algunas de las fibras de ACH tambien contienen neuronas de NPYA Se ha descubierto que las neuronas que contienen VIP estan asociadas a los cuerpos de celulas nerviosas que contienen ACHA Se han descubierto neuronas ocasionales entre las fibras nerviosas que se tinen para ACH, lo que sugiere que tanto las neuronas de NPY como las neuronas noradrenergicas inervan el musculo liso (Higgins, JARAAA y Gosling, JAAA [1989] Prostate SupplA 2: 5-16) A Los nervios autonomos estan distribuidos uniformemente entre las zonas central y periferica de la prostata (Higgins,

JARAAA y Gosling, JAAA [1989] Prostate SupplA 2: 5-16) A El control neuronal periferico es similarA Ademas, no hay ninguna diferencia en el tipo de fibras nerviosas que se han hallado asociadas a elementos epiteliales o estromales de la glandulaA

Los estudios anatomicos de los tipos de fibras nerviosas de la prostata, unidos a otros estudios de la inervacion del estroma prostatico (Brushing HA, Schmidt, RAAA, Tanagho, EAAA, [1978] InvestA UrolA 15 (4) : 288-290; Watanabe, HA, Shima, MA, Kojima, MA, Ohe, HALA [1989] PharmacolA ResA 21 (SuplA 2) : 85-94) sugieren que la inervacion colinergica influye en el comportamiento epitelial, mientras que la inervacion adrenergica influye en el tono estromal (excitabilidad) A Estas observaciones han proporcionado un fundamento para el uso, por ejemplo, de bloqueadores alfa en el tratamiento de HPBA Los efectos de los bloqueadores alfa (Downie, JAWA y Bialik, GAJA [1988] JA PharmacolA

ExpA TherA 246 (1) : 352-358) pueden suponer tambien mejoras de los sfntomas de HPB como resultado de la modulacion del comportamiento del esffnter estriado disfuncional por parte de los bloqueadores alfaA

Los estudios tambien han demostrado que hay varias taquiquininas (por ejemplo, la sustancia P [SP], el peptido relacionado con el gen de calcitonina [CGRP], neuroquinina A, bradiquinina y factor de crecimiento nervioso [NGF]) que pueden influir en el tono del musculo liso (Hakanson, et al., [1987] Neuroscience 21 (3) : 943-950) A Se han 15 cuantificado los receptores de neurotransmisores en toda la prostata (pAejA, NPY, VIP, SP, leu-encefalina (L-enk) , met-encefalina, 5-HT, somatostatina, fibras positivas para acetilcolinesterasa (ACTH) y dopamina beta-hidroxilasa (DBH) (Crowe, RA, Chapple, CARA, Burnstock, GA The Human Prostate Gland: A Histochemical and Immunohistochemical Study of Neuropeptides, Serotonins, Dopamine beta-Hydroxylase and Acetylcholinesterase in Autonomic Nerves and Ganglia) A Hay cierta variacion en la densidad de receptores en diferentes sitios prostaticos en la hiperplasia prostatica benignaA

Se ha demostrado que los cambios del comportamiento celular registrado electrofisiologicamente y de la concentracion de neuropeptidos en la medula espinal son una consecuencia secundaria del pinzamiento mecanico de los musculos de la cola de una rata, la estimulacion mediante cateter de la uretra posterior, y la electroestimulacion de un nervio perifericoA La disinergia entre el detrusor y el esffnter uretral es un hallazgo significativo en pacientes con prostatodiniaA Se ha demostrado que la denervacion de la prostata produce cambios drasticos en el epitelio prostaticoA Asf, hay pruebas de que se pueden producir alteraciones inducidas experimentalmente de las influencias neurologicas en el sacro, medula espinal, vejiga o uretra por medio de metodos mecanicos, electricos, químicos o termicos (microondas, laser) para cambiar el comportamiento irritativoA Sin embargo, no ha habido intentos conocidos de usar neurotoxinas para aplicaciones terapeuticasA

Existe una correlacion escasa entre el grado de agrandamiento prostatico y la gravedad de los sfntomasA Aunque un 80% de los hombres de 70 anos muestran HPB tras exploraciones... [Seguir leyendo]

1A Una toxina botulfnica para uso en el tratamiento de la incontinencia de urgencia incrementando la capacidad de la vejiga del paciente, siendo la toxina botulfnica para la administracion mediante inyeccion en la pared lateral de la vejigaA

2A Una toxina botulfnica para uso segun la reivindicacion 1, en la que la capacidad de la vejiga se incrementa desde aproximadamente 150 cc antes de la administracion hasta aproximadament.

30. 400 cc despues de la administracionA