La invención se relaciona con el uso de PSGL-1, un polinucleótido que codifica PSGL-1 ó un agente activador de PSGL-1 para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria y/o una enfermedad autoinmune.

Asimismo, la invención se relaciona con el uso de un animal deficiente en PSGL-1 como modelo de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.

USO DE PSGL-l PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS Y AUTOINMUNES

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se relaciona con el uso de PSGL-1 o un agente activador de PSGL-1 para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria y/o una enfermedad autoinmune. Asimismo, la invención se relaciona con el uso de un animal transgénico deficiente en PSGL-1 como modelo de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las células inmunitarias innatas (incluyendo granulocitos, macrófagos, células dendríticas (CD) y linfocitos citolíticos naturales (NK o natural hiler) residen en la mucosa intestinal y secretan citocinas y quimiocinas que son cruciales para la regulación de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa en condiciones de estado estacionario y durante la inflamación. Las enfermedades inflamatorias del intestino (EH) son enfermedades inflamatorias crónicas del intestino que se desarrollan como resultado de una respuesta inmunitaria desregulada frente a bacterias comensales. Ejemplos de enfermedades inflamatorias crónicas son la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) , que son trastornos inflamatorios autoinmunitarios crónicos, de etiología desconocida y que afectan a la mucosa intestinal.

Los procesos inflamatorios dependen del reclutamiento y la activación de células inmunitarias, 10 que a su vez requiere la formación de contactos intercelulares en los que participan moléculas de adhesión celular. El ligando 1 de la glicoproteína selectina P (PSGL-1) es un ligando de selectinas P, E Y L, Y puede mediar el contacto (tethering) y rodamiento (rolling) de leucocitos circulantes sobre el endotelio activado antes de su extravasación (Carlow D et al. Immunological Reviews 2009; 230:75-96) . Se ha mostrado que la asociación de PSGL-1 a sus ligandos o a un anticuerpo anti-PSGL-1 específico inicia señales intracelulares en leucocitos que inducen la activación de factores de transcripción, tales como cFos, alterando así el estado de activación leucocitaria, y facilitando su adhesión firme a las células endoteliales (Hidari K et al. J. Biol. Chem. 1997; 272:28750-6; Urzainqui et al. Immunity 2002; 17 (4) :401-12) . Además, se ha demostrado anteriormente que la interacción con sus ligandos de PSGL-1 en células dendríticas induce un programa tolerogénico que les permite desencadenar la diferenciación de linfocitos T para dar lugar a células T reguladoras (Treg) (Urzainqui A et al. J Immunol. 2007; 179:7457-65) . Por otro lado, se ha comprobado que la interacción de PSGL-1 con selectina P suprime la proliferación de células progenitoras hematopoyéticas CD34+ humanas (Levesque J et al. Immunity 1999; 11:369-78) . Asímismo, se ha observado recientemente que las células T de ratones deficientes en PSGL-1 proliferan más que las células de ratones salvajes (WT) (Matsumoto M et al. J. Immunol. 2009; 183 :7204-11) . Además, PSGL-1 participa en el reclutamiento de leucocitos hacia el íleo, en un modelo de animal de Enfermedad de Crohn (Inoue T et al.

J. Leukoc. Biol. 2005; 77:287-95) , Y en el reclutamiento de linfocitos Th1 hacia la lámina propia (LP) intestinal (Haddad W et al. J. Exp. Med. 2003; 198:369-77) . La deficiencia de PSGL-1 aumenta la intensidad de la gastroenteritis aguda inducida por infección por Salmonella typhimurium, con una síntesis aumentada de citocinas proinflamatorias (Kum W et al. J. Immunol. 2009; 182:6550-61) . Todos estos datos sugieren un papel de PSGL-1 en la regulación de las respuestas inmunitarias en el intestino.

Las bacterias comensales (microbiota) existen normalmente en una relación simbiótica con el intestino huésped, pero miembros de la microbiota pueden invadir de manera oportunista los tejidos mucosos, provocando graves problemas en individuos inmunodeficientes. Para garantizar la protección del huésped frente a tales invasiones por bacterias oportunistas, debe regularse estrechamente el equilibrio entre la tolerancia y la inmunidad, y el sistema inmunitario se encarga de mantener esta homeostasis intestinal. Cuando bacterias infecciosas atraviesan la barrera epitelial, los macrófagos y las CD las eliminan mediante fagocitosis y producen citocinas proinflamatorias para reclutar neutrófilos y otros leucocitos y activar así respuestas de células T. Para mantener la autotolerancia a la microbiota y restaurar la homeostasis tras la infección, las respuestas inflamatorias deben limitarse mediante la generación de Treg. Además, otro papel importante de los macrófagos intestinales tras la lesión es ayudar a restaurar la barrera epitelial porque el daño al epitelio puede conducir a infección bacteriana, inflamación y septicemia (Hooper L et al. Nat. Rev. Immunol. 2010; 10: 159-69) . Sin embargo, las moléculas y células que participan en la regulación de las respuestas innata y adaptativa que se producen en los tejidos mucosos no se han llegado a caracterizar completamente.

Una enfermedad autoinmune es una enfermedad causada porque el sistema inmunitario ataca las células del propio organismo. En este caso, el sistema inmunitario se convierte en el agresor y desencadena una respuesta inmune exagerada contra sustancias y tejidos que normalmente están presentes en el cuerpo. Las causas son un tanto desconocidas, pero están relacionadas con el reconocimiento proteico entre las superficies de las membranas celulares del sistema inmunitario y las que forman el orgamsmo.

La esclerosis sistémica o esclerodermia es una enfermedad autoinmune que presenta gran severidad, porque afecta a la piel y a todos los órganos internos, acumulando colágeno y otros componentes de matriz extracelular en ellos, ocasionando un fallo multiorgánico. Actualmente no existen buenos modelos animales que desarrollen espontáneamente esclerodermia, una de las enfermedades autoinmunes más graves, sino que se utilizan modelos en los que se trata localmente con determinados agentes químicos que inducen la acumulación de colágeno en el órgano o tejido tratado, 10 que permite el desarrollo de terapias para tratar la fibrosis producida en dicho órgano. En los pacientes con esclerodermia se produce una fibrosis progresiva multiorgánica que se agrava con el tiempo, además de que se produce daño vascular debido a la apoptosis de las células endoteliales, debilidad muscular, etc. Sin embargo, no existe ningún modelo animal que reproduzca todos los aspectos clínicos de la esclerosis sistémica. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos modelos animales que permitan estudiar tratamientos que retrasen la aparición de síntomas, que mejoren o curen los síntomas, que frenen o paren el avance de la enfermedad, así como estudiar factores químicos o ambientales que agravan la enfermedad, para evitar la exposición a los mismos.

Las enfermedades inflamatorias intestinales, como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, son enfermedades autoinmunes en las que se rompe el equilibrio tolerancia/inmunidad del intestino 10 que permite que bacterias comensales oportunistas invadan la mucosa intestinal. Las terapias actuales para las EH emplean una secuencia de tratamientos, dirigidos inicialmente a tratar la enfermedad aguda y posteriormente a mantener la remisión (Engel M et al. J. Gastroenterology 2010; 45 (6) :571-83) . En concreto, los tratamientos que se administran a los pacientes con EH son sistémicos y están basados en citocinas anti-inflamatorias, como la IL-10, o anticuerpos frente a las citocinas e interleucinas proinflamatorias que se producen durante el transcurso de la enfermedad. Sin embargo, no existen tratamientos que actúen específicamente sobre las células del sistema inmune para regular su activación, el componente responsable de la producción de estas citocinas e interleucinas. Aunque se han usado algunos agentes biológicos para inhibir la respuesta inmunitaria aberrante en el intestino, estos agentes tienen acción sobre otros tipos celulares, y por tanto conllevan efectos secundarios perjudiciales para el paciente (Bosani M et al. Biologics: Targets and Therapy 2009; 3:77-97) , por 10 que existe una necesidad de identificar nuevas dianas más eficaces y más específicas para evitar los efectos secundarios derivados de los tratamientos sistémicos actuales.

Los modelos animales de EH son herramientas inestimables para la investigación de los mecanismos patológicos subyacentes, la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas... [Seguir leyendo]

1. Uso de un agente activador de PSGL-1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad seleccionada entre una enfermedad inflamatoria y una enfermedad autoinmune, en donde dicho activador de PSGL-1 es un anticuerpo anti-PSGL-1.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria del intestino.

3. Uso según la reivindicación 2, en el que dicha enfermedad inflamatoria del intestino se selecciona del grupo formado por colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por diversión, síndrome de Behçet, colitis indeterminada, gastroenteritis y enfermedad de Crohn.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha enfermedad autoinmune se selecciona del grupo formado por esclerosis sistémica, alopecia areata, espondilitis anquilosante, cardiomiopatía autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad autoinmune del oído interno, síndrome linfoproliferativo autoinmune, neuropatía periférica autoinmune, pancreatitis autoinmune, síndrome poliendocrino autoinmune, dermatitis autoinmune por progesterona, púrpura trombocitopénica autoinmune, uveítis autoinmune, enfermedad celiaca, enfermedad de la aglutinina fría, enfermedad de Crohn, dermatomiositis, diabetes mellitus tipo I, fascitis eosinofílica, penfigoide gastrointestinal, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, lupus eritematoso, síndrome Miller-Fisher, enfermedad mixta del tejido conectivo, miastenia grave, narcolepsia, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, polimiositis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, psoriasis, artritis psoriatica, policondritis recidivante, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren's, arteritis temporal, colitis ulcerosa, vasculitis y granulomatosis de Wegener.