Un microórgano dérmico modificado genéticamente que expresa al menos un producto génico recombinante,

en que el al menos un producto génico recombinante es un agente terapéutico, en que dicho microórgano dérmico es un explante de tejido vivo que consta esencialmente de varios componentes dérmicos sin incluir capas epidérmicas, que conservan la microarquitectura y la estructura tridimensional del tejido dérmico del que se derivan, con dimensiones seleccionadas para permitir la difusión pasiva de los nutrientes y gases adecuados a las células de dicho microórgano dérmico y la difusión de los residuos celulares fuera de dichas células para minimizar la toxicidad y concomitante muerte celular debida a una nutrición insuficiente y a la acumulación de residuos en dicho microórgano dérmico, en que una dimensión de longitud es de 10-60 mm, en que al menos una dimensión de sección transversal es de 0,5-3,5 mm, en que al menos algunas de dichas células expresan al menos una porción de al menos un producto génico recombinante; y en que dicho explante de microórgano dérmico puede mantenerse como explante in vitro durante varios meses y en que dicho microórgano dérmico modificado genéticamente se destina al uso en un procedimiento de tratamiento en que el microórgano dérmico modificado genéticamente se implanta en o bajo la piel de un sujeto receptor y en que el microórgano dérmico modificado genéticamente produce y secreta dicho al menos un producto génico recombinante.

Uso de microórganos dérmicos.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere al campo de los microórganos a base de tejidos y microórganos terapéuticos a base de tejidos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se conocen diversos procedimientos para la administración de agentes terapéuticos. Por ejemplo, los agentes terapéuticos pueden administrarse por vía oral, transdérmica, por inhalación, por inyección y mediante un depósito de liberación retardada. En cada uno de estos casos, el procedimiento de administración está limitado por los procesos corporales a los que queda sometido el agente, por el requerimiento de una administración frecuente y por las limitaciones del tamaño de las moléculas que pueden utilizarse. En algunos de estos procedimientos, la cantidad del agente terapéutico varía entre administraciones.

Un microórgano dérmico (DMO) , que puede mantenerse fuera del cuerpo (“ex vivo” o “in vitro”) en un

estado funcional autónomo durante un periodo prolongado de tiempo y que puede someterse a diversas manipulaciones, puede implantarse después subcutáneamente o en el interior del cuerpo con el fin de tratar enfermedades o trastornos o con fines de cirugía plástica. El DMO puede modificarse para expresar un producto génico de interés. Estos microórganos dérmicos modificados se denominan generalmente microórganos terapéuticos dérmicos (DTMO) .

Se ha observado que los microórganos de piel que incluyen capas de los tejidos dérmicos y epidérmicos, por ejemplo, según se resume en el documento PCT/IL02/0880, están asociados con una serie de problemas clínicos. La recogida de una muestra de piel deja una herida superficial en el paciente que puede durar varias semanas y puede dejar cicatrices. La muestra de piel recogida necesita un procesamiento considerable para generar microórganos a partir de ella. Además, se ha observado que la implantación de microórganos de piel de manera subcutánea o más profundamente en el cuerpo da lugar al desarrollo de quistes o microquistes de queratina. Adicionalmente, la implantación de microórganos de piel como injertos en “cortes” en la superficie de la piel requiere una pericia técnica considerable para manipular el MO manteniendo su orientación correcta.

La recogida de dermis, por ejemplo, para usarla como “material de relleno” en un procedimiento de cirugía plástica o de cosmética, es conocida en la técnica. Las técnicas de recogida convencionales incluyen el uso de un dermatomo o un escalpelo para exfoliar una capa de epidermis con el fin de exponer una sección de la dermis. El dermatomo o escalpelo puede usarse entonces de nuevo para recoger manualmente la sección expuesta de la dermis.

Otro aparato convencional para la recogida de dermis, aunque no de uso común, es el recogedor de tejido dérmico Martin, comercializado por Padgett (artículo n° P-225) , para la recogida de cilindros dérmicos de la espalda para su posterior implantación en los labios en procedimientos cosméticos de aumento de labios. Para utilizar este dispositivo, que no es de uso común, un tubo de corte afilado que incluye un tubo reutilizable de paredes gruesas con un diámetro interior de aproximadamente 4, 5 mm se gira manualmente a muy poca velocidad. Normalmente, el uso de este tipo de dispositivo requiere ejercer presión sobre la superficie de la piel directamente sobre el sitio de recogida y la colocación de suturas de tensión activa a medida que se empuja el tubo hacia delante.

Además, generalmente la dermis recogida resultante no tiene forma ni dimensiones uniformes e incluye “bloques” de

epidermis a cada extremo del cilindro dérmico.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención según se define en las reivindicaciones adjuntas 1-12 se refiere primeramente a un microórgano dérmico modificado genéticamente que expresa al menos un producto génico recombinante, en que el, al menos un producto génico recombinante es un agente terapéutico, en que dicho microórgano dérmico es un explante de tejido vivo que consta esencialmente de varios componentes dérmicos sin incluir capas epidérmicas, que conservan la microarquitectura y la estructura tridimensional del tejido dérmico del que se derivan, con dimensiones seleccionadas para permitir la difusión pasiva de los nutrientes y gases adecuados a las células de dicho microórgano dérmico y la difusión de los residuos celulares fuera de dichas células para minimizar la toxicidad y concomitante muerte celular debida a una nutrición insuficiente y a la acumulación de residuos en dicho microórgano dérmico, en que una dimensión de longitud es de 10-60 mm, en que al menos una dimensión de sección transversal es de 0, 5-3, 5 mm, en que al menos algunas de dichas células expresan al menos una porción de al menos un producto génico recombinante; y en que dicho explante de microórgano dérmico puede mantenerse como explante in vitro durante varios meses y en que dicho microórgano dérmico modificado genéticamente se destina al uso en un procedimiento de tratamiento en que el microórgano dérmico modificado genéticamente se implanta en o bajo la piel de un sujeto receptor y en que el microórgano dérmico modificado genéticamente produce y secreta dicho al menos un producto génico recombinante.

La invención también se refiere al uso de un microórgano dérmico modificado genéticamente que expresa al menos un producto génico recombinante, en que el, al menos un producto génico recombinante es un agente terapéutico, en que dicho microórgano dérmico es un explante de tejido vivo que consta esencialmente de varios componentes dérmicos sin incluir capas epidérmicas, que conservan la microarquitectura y la estructura tridimensional del tejido dérmico del que se derivan, con dimensiones seleccionadas para permitir la difusión pasiva de los nutrientes y gases adecuados a las células de dicho microórgano dérmico y la difusión de los residuos celulares fuera de dichas células para minimizar la toxicidad y concomitante muerte celular debida a una nutrición insuficiente y a la acumulación de residuos en dicho microórgano dérmico, en que una dimensión de longitud es de 10-60 mm, en que al menos una dimensión de sección transversal es de 0, 5-3, 5 mm, en que al menos algunas de dichas células expresan al menos una porción de al menos un producto génico recombinante; y en que dicho explante de microórgano dérmico puede mantenerse como explante in vitro durante varios meses para la determinación in vitro del nivel de secreción de dicho al menos un producto génico recombinante.

En este documento se desvela un DMO/DTMO con capacidad de mantenimiento ex vivo en un estado generalmente viable que puede permitir la realización de diversas manipulaciones en el DMO mientras se conserva un alto nivel de producción y secreción del agente terapéutico deseado. Además, en este documento se desvela un procedimiento de recogida de un DMO y subsiguiente implantación de un DTMO sin la formación de quistes o microquistes de queratina, por ejemplo, al implantar el DTMO de manera subcutánea o más profundamente en el cuerpo. Además, los expertos en la técnica apreciarán que los procedimientos y dispositivos de acuerdo con algunas realizaciones pueden ser relativamente simples y, por lo tanto, el nivel de destreza requerido de un profesional para llevar a cabo estos procedimientos y/o usar estos dispositivos puede no ser tan exigente como el requerido en los procedimientos convencionales.

En este documento se desvela un microórgano dérmico (DMO) con varios componentes dérmicos que puede incluir células del tejido dérmico y una matriz circundante. El DMO de acuerdo con las realizaciones de la invención puede conservar generalmente la microarquitectura y la estructura tridimensional del órgano dérmico del que se ha obtenido y las dimensiones del DMO pueden permitir la difusión pasiva de los nutrientes y gases adecuados a las células y la difusión de los residuos celulares fuera de dichas células para minimizar la toxicidad y concomitante muerte celular debida a una nutrición insuficiente y a la acumulación de residuos.

En algunas realizaciones ejemplares de la invención, el microórgano dérmico no produce queratina o produce cantidades despreciables de queratina.

En algunas realizaciones de la invención, el microórgano dérmico no produce queratina ni/o quistes de queratina después de una implantación subcutánea o más profunda en... [Seguir leyendo]

1. Un microórgano dérmico modificado genéticamente que expresa al menos un producto génico recombinante, en que el al menos un producto génico recombinante es un agente terapéutico, en que dicho microórgano dérmico es un explante de tejido vivo que consta esencialmente de varios componentes dérmicos sin incluir capas epidérmicas, que conservan la microarquitectura y la estructura tridimensional del tejido dérmico del que se derivan, con dimensiones seleccionadas para permitir la difusión pasiva de los nutrientes y gases adecuados a las células de dicho microórgano dérmico y la difusión de los residuos celulares fuera de dichas células para minimizar la toxicidad y concomitante muerte celular debida a una nutrición insuficiente y a la acumulación de residuos en dicho microórgano dérmico, en que una dimensión de longitud es de 10-60 mm, en que al menos una dimensión de sección transversal es de 0, 5-3, 5 mm, en que al menos algunas de dichas células expresan al menos una porción de al menos un producto génico recombinante; y en que dicho explante de microórgano dérmico puede mantenerse como explante in vitro durante varios meses y en que dicho microórgano dérmico modificado genéticamente se destina al uso en un procedimiento de tratamiento en que el microórgano dérmico modificado genéticamente se implanta en o bajo la piel de un sujeto receptor y en que el microórgano dérmico modificado genéticamente produce y secreta dicho al menos un producto génico recombinante.

2. El microórgano modificado genéticamente de la reivindicación 1, en que dicho microórgano dérmico incluye al menos parte de la sección transversal de la dermis.

3. El microórgano dérmico modificado genéticamente de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en que dicho microórgano dérmico incluye tejido adiposo.

4. El microórgano dérmico modificado genéticamente de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en que dicho al menos un producto génico recombinante es producido de manera natural por un órgano del que se deriva el microórgano dérmico.

5. El microórgano dérmico modificado genéticamente de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en que dicho al menos un producto genético recombinante no es producido de manera natural por el órgano del que se deriva el microórgano dérmico.

6. El microórgano dérmico modificado genéticamente de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en que dicho microórgano dérmico incluye una demarcación in vivo.

7. El microórgano dérmico modificado genéticamente para dicho uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en que dicho microórgano dérmico se deriva de dicho sujeto.

8. Uso de un microórgano dérmico modificado genéticamente que expresa al menos un producto génico recombinante, en que el al menos un producto génico recombinante es un agente terapéutico, en que dicho microórgano dérmico es un explante de tejido vivo que consta esencialmente de varios componentes dérmicos sin incluir capas epidérmicas, que conservan la microarquitectura y la estructura tridimensional del tejido dérmico del que se derivan, con dimensiones seleccionadas para permitir la difusión pasiva de los nutrientes y gases adecuados a las células de dicho microórgano dérmico y la difusión de los residuos celulares fuera de dichas células para minimizar la toxicidad y concomitante muerte celular debida a una nutrición insuficiente y a la acumulación de residuos en dicho microórgano dérmico, en que una dimensión de longitud es de 10-60 mm, en que al menos una dimensión de sección transversal es de 0, 5-3, 5 mm, en que al menos algunas de dichas células expresan al menos una porción de al menos un producto génico recombinante; y en que dicho explante de microórgano dérmico puede mantenerse como explante in vitro durante varios meses, para la determinación in vitro del nivel de secreción de dicho al menos un producto génico recombinante.

9. El uso de la reivindicación 8, en que dicho microórgano dérmico incluye al menos parte de la sección transversal de la dermis.

10. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 8-9, en que dicho microórgano dérmico incluye tejido adiposo.

11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en que dicho al menos un producto génico recombinante es producido de manera natural por un órgano del que se deriva el microórgano dérmico.

12. El microórgano dérmico modificado genéticamente de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en que dicho al menos un producto genético recombinante no es producido de manera natural por el órgano del que se deriva el microórgano dérmico.