Uso de la L-carnitina y sus composiciones, para el tratamiento y la prevención del daño renal.

Uso de la L-carnitina o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, y de sus composiciones alimentarias y farmacéuticas, para la prevención o el tratamiento del daño renal.

Uso de la L-carnitina y sus composiciones, para el tratamiento y la prevención del daño renal.

La presente invención se encuentra dentro del campo de la Medicina y la Nutrición, y se refiere al uso de la Lcarnitina (LC) , para la elaboración de un medicamento, composición farmacéutica o suplemento nutricional dirigido a combatir la nefropatía, basado en mejorar los parámetros de estrés oxidativo y los marcadores inflamatorios, ejerciendo a su vez un carácter nefroprotector que podría prevenir el desarrollo de enfermedad renal, y en especial la asociada a la hipertensión arterial (HTA) .

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

La HTA es una enfermedad de gran prevalencia en la población y que afecta a numerosos órganos diana, siendo uno de ellos el riñón. Evidencias varias muestran que aproximadamente un 35% de los pacientes hipertensos desarrollan una lesión a nivel renal (Whitworth JA. Ann Acad Med Singapore 2005; 34:8-15) , apareciendo alteraciones funcionales y estructurales renales que conducen a lesiones glomerulares, túbulo-intersticiales y vasculares, con deterioro progresivo de la función renal, que puede evolucionar a una insuficiencia renal (Campese and col. Curr Opin Nephrol Hypertens 2000; 9:143-144) . Este proceso parece estar mediado por procesos oxidativos e inflamatorios; así, en experimentos realizados en diversos modelos de ratas hipertensas, se han observado alteraciones en la función renal consistentes en un aumento en la proteinuria y en una disminución del aclaramiento renal de creatinina (García-Estañ and col. Clin Sci 2006; 110:227-233) . Estas modificaciones funcionales se acompañan de alteraciones morfológicas como glomeruloesclerosis, atrofia tubular y daños vasculares con arteriopatías y estenosis (Chade and col. Hypertension 2003; 42: 605-612) , y todo ello unido a un aumento en la expresión de moléculas proinflamatorias, como la interleucina 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral a (TNF-a; Ruiz-Ortega and col. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:16-22) .

Numerosos estudios in vitro e in vivo, tanto en ratas hipertensas como en sujetos hipertensos, han demostrado la importancia del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) en el daño renal que subyace en la HTA, observándose un incremento en el estrés oxidativo, mediado por la activación de la enzima NADPH oxidasa, como respuesta a la angiotensina II (ANG II) (Garrido and col. Cell Endocrinol 2009; 302: 148-158) . Esto se demuestra por el hecho de que inhibidores de la enzima NADPH oxidasa (Gongora and col. Hypertension 2006; 48:473-481) , supresores de radicales libres de oxígeno (Suematsu and col. Circulation 2003; 107: 1418-1423) , así como bloqueantes del receptor AT-1 de la ANG II (Díez and col. Circulation 2002; 105:2512-2517) , actúan atenuando los efectos prooxidantes, proinflamatorios y profibróticos de la ANG II implicados en el daño renal asociado a la HTA (Tojo and col. J Hypertens 2005; 23:165-174) .

Todos los estudios mencionados con anterioridad hacen que, hoy día, no sólo sea importante aumentar el conocimiento y la investigación de nuevas estrategias que ayuden a conseguir un mejor control de la presión arterial, sino que también sea importante prevenir y/o paliar las alteraciones estructurales y funcionales de los órganos diana, como el riñón, mediante la utilización de fármacos con nuevos enfoques terapéuticos. De aquí que los fármacos que interaccionan con el SRAA sean de gran importancia en el tratamiento de la HTA, y que la investigación sobre nuevas estrategias terapéuticas que bloqueen las acciones de la ANG II y de la NADPH oxidasa sea el nuevo reto del futuro.

La L-carnitina (L-3-hidroxi-4-N, N, N-trimetilaminobutirato) (LC) es un derivado aminoacídico presente en la mayoría de las especies animales y en muchos microorganismos y plantas. Se encuentra ampliamente distribuido por todo el organismo, aunque se presenta en mayores cantidades en el corazón y en el músculo esquelético (Rebouche C. J. FASEB J 1992; 6: 3379-3386) . La función principal de este derivado aminoacídico consiste en actuar como cofactor en el transporte de ácidos grasos al interior de la mitocondria, donde se produce la$ -oxidación de los mismos, para la obtención de energía metabólica (Bremer J. Physiol Rev 1983; 63: 1420-1480) , desempeñando un papel crucial en el metabolismo de los ácidos grasos. El 75% de la cantidad de LC requerida por el organismo proviene de la dieta. El resto se sintetiza endógenamente en el hígado, riñón y cerebro, a partir de los aminoácidos lisina y metionina (Tanphaichitr and col. J Biol Chem 1973; 248: 2176-2181) .

La LC no es considerada normalmente como un nutriente esencial, debido a que el organismo en condiciones normales es capaz de sintetizar las cantidades necesarias. Sin embargo, en la mayoría de las patologías producidas por una deficiencia de LC está justificada la suplementación con la misma. Esta deficiencia aparece en algunas patologías cardiovasculares (Ferrari and col. Ann NY Acad Sci 2004; 033: 79-91; Kendler B.S. J Cardiovasc Nurs 2006; 21: 9-16) , así como en pacientes hemodializados, donde se observa una gran pérdida de LC (Hedayati SS. Semin Dial 2006; 8: 323-328) .

Por otro lado, el riñón es un órgano esencial en la homeostasis de LC, ya que más del 95% de la LC filtrada es reabsorbida por sus túbulos (Lahjouji and col. Mol Genet and Metabol 2001; 73, 287-297) , por lo cual este hecho junto a su papel como órgano productor de LC, nos indica que un daño renal producido por la hipertensión arterial (HTA) podría conducir a una falta de LC en el organismo. Trabajos varios han demostrado el papel beneficioso de la LC en ratas con insuficiencia renal crónica, así como en situaciones de isquemia-reperfusión renal, atribuyéndole estos efectos a sus propiedades antioxidantes (Sener and col. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 43, 698-705; Junsheng and col. Regulator y Peptides 2010; 161, 58-66) .

En febrero de 2002, la National Kidney Foundation publicó las pautas de asistencia clínica para la insuficiencia renal crónica, basándose en la presencia de daño renal y en el índice de filtración glomerular (GFR, su sigla en inglés) . El GFR es el parámetro que mide el grado de función renal. El tratamiento depende de la fase en que se encuentre la insuficiencia renal

El daño renal tiene diversas etiologías, y diversos mecanismos fisiopatológicos contribuyen al desarrollo y progresión del daño renal. Es importante encontrar compuestos que prevengan el daño renal, con pocos efectos secundarios, y10 que puedan administrarse de manera usual, por ejemplo, incluidos en alimentos, en la dieta.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los autores de la presente invención han demostrado que el uso de la L-carnitina, así como sus composiciones farmacéuticas, es útil para el tratamiento del daño renal.

Así pues, un primer aspecto de la invención se refiere al uso de L-carnitina, de fórmula (I) :

o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, en la elaboración 20 de un medicamento, para la prevención o el tratamiento del daño renal, o también alternativamente, a la L-carnitina, o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, para su uso en la prevención o el tratamiento del daño renal.

Tal como aquí se utiliza, el término “derivado” incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como25 derivados farmacéuticamente no aceptables, ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables.

Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I) . El término “profármaco” tal como aquí se utiliza incluye a cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmula (I) , por ejemplo, ésteres, incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, 30 ésteres... [Seguir leyendo]

1. Uso de la L-carnitina o cualquiera de sus sales, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, en la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento del daño renal.

2. Uso de una composición que comprende L-carnitina, o cualquiera de sus sales, derivados o análogos, en la 5 elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento del daño renal.

3. El uso de una composición según la reivindicación 2, donde la composición es una composición alimentaria.

4. El uso de una composición según la reivindicación 3, donde la composición alimentaria incluye un suplemento nutricional.

5. El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 3-4, donde la composición alimentaria 10 además comprende vehículos adecuados.

6. El uso de una composición según la reivindicación 2, donde la composición es una composición farmacéutica.

7. El uso de una composición según la reivindicación 6, donde la composición farmacéutica además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 6-7, donde la composición además 15 comprende otro principio activo.

9. El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde el daño renal es un daño renal crónico.