USO DE INHIBIDORES DE RECEPTORES DE S1P PARA EL TRATAMIENTO DE LA ESTENOSIS AÓRTICA CALCIFICADA.

Uso de inhibidores de receptores de S1P para el tratamiento de la estenosis aórtica calcificada.

La presente invención se refiere al uso de al menos un inhibidor de los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P), preferiblemente de los receptores S1P1, S1P3, S1P4 o S1P2, para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la estenosis aórtica calcificada. Más preferiblemente el inhibidor es un antagonista o un ARN de interferencia.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201130365.

Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC).

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: GARCÍA RODRÍGUEZ,Mª Carmen.

Fecha de Publicación: 11 de Octubre de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/13 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Aminas, p. ej. Amantadina (A61K 31/04 tiene prioridad).
A61K31/133 A61K 31/00 […] › que tienen grupos hidroxilo,p. ej. esfingosina.
A61K31/15 A61K 31/00 […] › Oximas ( C=N—O—); Hidracinas ( N—N ); Hidrazonas ( N—N=).
A61K31/16 A61K 31/00 […] › Amidas, p. ej. ácidos hidroxámicos.
A61K31/33 A61K 31/00 […] › Compuestos heterocíclicos.
C12Q1/68 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.

PDF original: ES-2388273_A1.pdf

Fragmento de la descripción:

Uso de inhibidores de receptores de S1 P para el tratamiento de la

estenosis aórtica calcificada

La presente invención se encuentra dentro del campo de la biomedicina. Específicamente, se refiere al uso de al menos un inhibidor de los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1 P) , preferiblemente de los receptores S1 P1, S1 P2, S1 P3 , o S1 P4, para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la estenosis aórtica calcificada.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

La estenosis aórtica degenerativa calcificada es la enfermedad valvular más frecuente en los países desarrollados, está asociada a una elevada morbimortalidad y se espera que su incidencia aumente dado el progresivo envejecimiento de la población.

La estenosis aórtica calcificada es una enfermedad degenerativa caracterizada por fibrosis y calcificación de la válvula aórtica que puede impedir el desarrollo normal de la vida del paciente; es la valvulopatía más frecuente en los países desarrollados y su prevalencia aumenta con la edad (Blase A, et al. 2009, Lancet, 373: 956-66; Yetkin E, et al. 2009, Int J Cardio/, 135: 4-13; O'Brien KD. 2006, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 26: 1721-1728; Newby DE, et al. 2006, Heart, 92: 729-734) . Esta enfermedad evoluciona lentamente, aunque cuando los síntomas aparecen, la progresión es rápida y si no hay sustitución valvular antes de 3 años la tasa de mortalidad supera el 50%. Se conocen varios aspectos de su patogenia y se han descrito varias moléculas pro-inflamatorias y pro-osteogénicas con papel relevante en la enfermedad, aunque aún no se ha encontrado la diana farmacológica de aplicación en la clínica. Se ha descrito la contribución de procesos de inflamación crónica y de calcificación tanto en el inicio como en la progresión de la enfermedad. En lesiones valvulares se ha detectado la infiltración de células inflamatorias, depósitos de lípidos oxidados, y la expresión de citocinas y metaloproteinasas. Las válvulas cardiacas constan de una matriz extracelular y el contenido celular lo forman células endoteliales y células intersticiales, estas últimas con capacidad de diferenciarse a osteoblastos in vitro bajo la influencia de diferentes mediadores, y se piensa que son las candidatas a promover la calcificación característica de la enfermedad (Osman L, et al. 2006, Circulatíon, 114[suppl 1]: 1-547-1-552) . La patogenia de la estenosis aórtica calcificada presenta similitudes etiopatogénicas con el proceso aterosclerótico (Yetkin E, et al. 2009, Int J Cardio/, 135: 4-13; O'Brien KD. 2006, Arterioscler Thromb Vasc Bio/, 26: 17211728) . En un estudio multiétnico de aterosclerosis se ha asociado a sICAM-1 , que es la forma soluble de la molécula de adhesión ICAM-1, con un aumento de la prevalencia y la severidad de la calcificación de la válvula aórtica (Shavelle et al. 2008, J Heart Valve Ois, 17: 388-395) , que es una característica de la estenosis aórtica calcificada (Yetkin E, et al. 2009, Int J Cardio/, 135: 4-13; O'Brien KD. 2006, Arterioscler Thromb Vasc Bio/, 26: 1721-1728) .

En la actualidad el único tratamiento efectivo de la enfermedad es el reemplazamiento quirúrgico de la válvula aórtica. Se han desarrollado terapias experimentales inicialmente prometedoras, como el uso de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o el tratamiento con estatinas que inhiben la HMCoA reductasa y reducen los niveles de colesterol. Sin embargo estas estatinas, a pesar del potencial terapéutico mostrado en modelos animales y en un estudio preliminar en pacientes (Yetkin E, et al. 2009, Int J Cardio/, 135: 413, Moura et al. 2007, Am ColI Cardio/, 49: 554-561) , mostraron escasa eficacia en dos ensayos clínicos de doble ciego en pacientes (Cowell SJ, et al. 2005, N Engl J Med, 352: 2389-2397; Rossebo AB, et al. 2008, N Engl J Med, 359: 1343-1356) .

Por otra parte, se sabe que la esfingosina 1-fosfato (S1 P) es un mediador lipídico inflamatorio con potentes efectos en migración y proliferación celular que juega un papel importante en la regulación de los sistemas cardiovascular e inmune y en la patogenia de enfermedades como la aterosclerosis (Means y Brown, 2009, Cardiovasc Res, 82: 193-200; Fyrst H, et al. 2010, Nat Chem Biol.

6: 489-497) . Las funciones de S1 P varían según el tipo celular y el subtipo de receptor expresado, y se sabe que en el corazón juega un papel en la supervivencia celular y es cardioprotector en modelos experimentales de isquemia/reperfusión (Means y Brown, 2009, Cardiovasc Res, 82: 193-200; Alewijnse et al., 2008. Eur J Pharmacol., 585: 292-302) . La S1 P se une a receptores de membrana denominados receptores de S1 P, o EDG según la antigua nomenclatura; en mamíferos se han descrito cinco receptores S1 P/EDG: S1 P1/EDG1, S1 P2/EDG5, S1 P3/EDG3, S1 P4/EDG6, S1 P5/EDG8 (Rivera J, et al. 2008, Nat Rev Immuno/, 8: 753-763; Chun J, et al. 2010, Pharmacol Rev , 62: 579-587) . Estos receptores no han sido relacionados con la prevención y/o tratamiento de la estenosis aórtica calcificada.

Por tanto, en la actualidad no existe ningún fármaco para la prevención y/o el tratamiento efectivo de la estenosis aórtica calcificada. Como consecuencia, es necesaria la búsqueda de nuevos blancos farmacológicos con relevancia clínica que puedan usarse tanto para el tratamiento como para la prevención de la estenosis aórtica calcificada.

DESCRIPCiÓN DE LA INVENCiÓN

La presente invención se refiere al uso de inhibidores de receptores de S1 P, preferiblemente un antagonista o un siRNA de dichos receptores para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la estenosis aórtica calcificada. Preferiblemente los receptores son S1 P1, S1 P2, S1 P3, o S1 P4.

Ante la falta de estrategias terapéuticas efectivas para el tratamiento farmacológico de la estenosis aórtica degenerativa calcificada, la presente invención proporciona una solución al problema de prevención y/o tratamiento de esta enfermedad mediante el uso de inhibidores de los receptores de S1 P, preferiblemente de los receptores S1 P1, S1 P2, S1 P3, o S1 P4) . Los resultados proporcionan una nueva diana terapéutica que puede ser usada para prevenir y/o reducir tanto la inflamación crónica como la calcificación asociadas a la estenosis aórtica calcificada.

La presente invención presenta las siguientes ventajas respecto del estado de la técnica:

- En la presente invención se ha demostrado que hay un efecto sinérgico en la activación de los receptores S1 P1, S1 P2, S1 P3, o S1 P4 conjuntamente con el receptor de la inmunidad innata tipo TolI (TLR) -4, resultando en un aumento exponencial de ciclooxigenasa (COX) -2, reconocido marcador anti-inflamatorio, en células intersticiales de válvulas cardiacas. El bloqueo de esta sinergia, disminuye la inflamación mediada por COX-2, y podría bloquear la inflamación asociada a la estenosis aórtica calcificada.

- Además en la presente invención se demuestra un efecto aditivo de los receptores de S1 P junto con el receptor TLR4 en lo que respecta a la calcificación in vitro asociada a estenosis aórtica, con lo que bloqueando los receptores de S1 P, preferiblemente los receptores S1 P1, S1 P2 o S1 P3 adicionalmente se disminuye dicha calcificación.

- Adicionalmente se demuestra que el aumento de la expresión de ICAM-1 y de su forma soluble sICAM-1, un biomarcador asociado a la prevalencia y severidad de la calcificación de la válvula aórtica que subyace a la estenosis aórtica calcificada, se produce como consecuencia de la activación conjunta de los receptores de S1 P y TLR4 en células intersticiales de válvulas cardiacas. Como consecuencia, el uso de antagonistas de los receptores de S1 P, preferiblemente de los receptores S1 P1, S1 P2, S1 P3 o S1 P4 evitaría la agravación de la estenosis aórtica calcificada.

Por tanto, la presente invención proporciona el uso de antagonistas de los receptores de esfingosina 1-fosfato (S1 P) , preferiblemente de los receptores S1 P1, S1 P2, S1 P3 o S1 P4 para bloquear de forma simultánea la inflamación y calcificación que subyacen a la estenosis aórtica calcificada y como consecuencia, para prevenir y/o tratar dicha enfermedad, para la que actualmente no existe terapia farmacológica efectiva.

Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de al menos un inhibidor de un receptor de S1 P (el artículo "un" debe interpretarse como artículo indefinido) , es decir, al uso de al menos un inhibidor del receptor... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Uso de al menos un inhibidor de un receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P) seleccionado de la lista que comprende: VPC23019, JTE013, W146, Suramina o toxina pertussis, o cualquiera de sus sales, isómeros

o solvatos farmacéuticamente aceptables, o un ARN de silenciamiento (siRNA) , para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de estenosis aórtica calcificada.

2. Uso según la reivindicación 1 donde el receptor de S1 Pes S1 P1, S1 P2, S1P3 , oS1P4

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde si el receptor es S1P 1, el siRNA es un ARN de doble cadena cuya secuencia sentido es SEO ID NO: 11 y la cadena antisentido es SEO ID NO: 12.

4. Uso según la reivindicación 3, donde la secuencia de siRNA de doble cadena está codificada en una secuencia A-B de ADN, donde A es SEO ID NO: 17 y B es SEO ID NO: 18.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde si el receptor es S1 P3, el siRNA es un ARN de doble cadena cuya secuencia sentido es SEO ID NO: 13 y la cadena antisentido es SEO ID NO: 14.

6. Uso según la reivindicación 5, donde la secuencia de siRNA de doble cadena está codificada en una secuencia A-B de ADN, donde A es SEO ID NO: 20 y B es SEO ID NO: 21.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde si el receptor es S1P4, el siRNA es un ARN de doble cadena cuya secuencia sentido es SEO ID NO: 15 y la cadena antisentido es SEO ID NO: 16.

8. Uso según la reivindicación 7, donde la secuencia de siRNA de doble cadena está codificada en una secuencia A-B de ADN, donde A es SEO ID NO: 23 y B es SEO ID NO: 24.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde si el receptor es S1 P2, el siRNA es un ARN de doble cadena cuya secuencia sentido es SEO ID NO: 35 y la cadena antisentido es SEO ID NO: 36.

10. Uso según la reivindicación 9, donde la secuencia de siRNA de doble

cadena está codificada en una secuencia A-B de ADN, donde A es SEO ID NO: 37 y B es SEO ID NO: 38.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 4, 6, 8 o 10, donde entre la

secuencia A y B hay una secuencia nucleotídica espaciadora de al 15 menos un nucleótido de longitud.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el medicamento además comprende un vehículo y/o un excipiente farmacéuticamente aceptables.

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