Uso de inhibidores de la renina para la prevención o el tratamiento de disfunción diastólica o insuficiencia cardiaca diastólica.

Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la renina,

o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo, en combinación con

(i) un inhibidor de la ACE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(ii) un bloqueante de los receptores de angiotensina II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y unportador farmacéuticamente aceptable; para su uso en el tratamiento de disfunción diastólica o insuficiencia cardiacadiastólica.

en la que el inhibidor de la renina se selecciona del grupo que consiste en RO 66-1132, RO 66-1168 y un compuestode fórmula (III)

en la que R1 es halógeno, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxilo C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno,alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4 ; R3 y R4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo C1-6,hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6,dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcanoilamino C1-6-alquilo C1-6, HO(O)C-alquilo C1-6, alquil C1-6-O-(O)C-alquilo C1-6,H2N-C(O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-HN-C(O)-alquilo C1-6 o (alquil C1-6)2N-C(O)-alquilo C1-6; o en cada caso una salfarmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que, cuando la composición comprende (ii) unbloqueante de los receptores de angiotensina II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, no comprendeun inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Uso de inhibidores de la renina para la prevención o el tratamiento de disfunción diastólica o insuficiencia cardiaca diastólica La enzima natural renina pasa de los riñones a la sangre cuando se efectúa la escisión de angiotensinógeno, liberando el decapéptido angiotensina I que entonces se escinde en los pulmones, los riñones y otros órganos para formar el octapéptido angiotensinógeno II. El octapéptido aumenta la tensión arterial tanto directamente mediante vasoconstricción arterial como indirectamente mediante liberación desde las glándulas suprarrenales la hormona de retención de iones sodio aldosterona, acompañada por un aumento en el volumen de fluido extracelular. Ese aumento puede atribuirse a la acción de la angiotensina II. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina provocan una reducción en la formación de la angiotensina I. Como resultado, se produce una menor cantidad de angiotensina II. La concentración reducida de esta hormona peptídica activa es la causa directa de, por ejemplo, el efecto hipotensivo de los inhibidores de la renina.

Evaluaciones adicionales han revelado que los inhibidores de la renina también pueden emplearse para una gama más amplia de indicaciones terapéuticas.

Disfunción diastólica, tal como se usa en el presente documento se refiere a propiedades mecánicas anómalas del músculo cardiaco (miocardio) e incluye distensibilidad diastólica anómala del VI, llenado alterado, y relajación lenta o retardada independientemente de si la fracción de eyección es normal o reducida y de si el paciente es asintomático o sintomático. Se usa disfunción diastólica asintomática para referirse a un paciente asintomático con una fracción de eyección normal y un patrón anómalo de ecografía Doppler del llenado del VI que se observa a menudo, por ejemplo, en pacientes con enfermedad cardiaca hipertensiva.

Por tanto, puede decirse que tiene disfunción diastólica un paciente asintomático con hipertrofia del ventrículo izquierdo hipertensiva y un ecocardiograma que muestra una fracción de eyección normal y llenado anómalo del ventrículo izquierdo .

Si un paciente de este tipo presentase síntomas de intolerancia al esfuerzo y disnea, especialmente si presentase evidencia de congestión venosa y edema pulmonar, sería más apropiado usar el término insuficiencia cardiaca diastólica. Esta terminología equivale a la usada en pacientes sintomáticos y asintomáticos con disfunción sistólica del VI, y facilita el uso de un marco fisiopatológico, de diagnóstico y terapéutico que incluye todos los pacientes con disfunción del VI ya tengan o no síntomas (William H. Gaasch y Michael R. Zile, Annu. Rev. Med. 2004, 55:373-94; Gerard P. Aurigemma, William H. Gaasch, N. Engl. J. Med. 2004, 351:1097-105) .

En otras palabras, con el fin de que el corazón bombee de manera eficaz, el VI debe poder aceptar la sangre (procedente de la aurícula izquierda) en su cavidad para el bombeo posterior a la aorta. Alojar la sangre procedente de la aurícula izquierda depende en parte de cuánto puede relajarse el VI y distenderse en respuesta al flujo de entrada de sangre. Algunas veces el VI puede no distenderse lo suficiente para alojar el volumen de sangre procedente de la aurícula izquierda, dando como resultado un llenado alterado (con sangre) del VI. Esto puede producirse debido a la disfunción mecánica del miocardio. Conduce a una fracción de eyección anómala (baja) , es decir, fracción de sangre en el VI que realmente se bombea al exterior.

Entre los factores que conducen a la disfunción diastólica o insuficiencia cardiaca diastólica, la hipertensión no controlada y la retención de líquidos son destacados. Se sabe que los inhibidores de la renina reducen la tensión arterial al menos de manera tan eficaz como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y los bloqueantes de los receptores de angiotensina II (ARB, también denominados antagonistas de los receptores AT1) , sugiriendo por tanto un retardo en la aparición del desarrollo de disfunción diastólica debido a su efecto antihipertensivo. Además, puesto que los inhibidores de la renina modulan de manera eficaz la generación de angiotensina II, también se espera que los niveles de aldosterona se reduzcan y, por tanto, los inhibidores de la renina también pueden limitar la retención de líquidos. Basándose en las propiedades antifibróticas de los bloqueantes del sistema renina-angiotensina (RAS) , especialmente inhibidores de la renina, tales agentes pueden inhibir el desarrollo de la hipertrofia del VI y su aumento concomitante en fibrosis cardiaca suprimiendo los niveles de la angiotensina II profibrogénica.

S.W. Murphy, Current treatment options in cardiovascular medecine, 2004, Vol. 6, N.º 1, 61-68; Q. Zhang et al., American Journal of Therapeutics, 1997, Vol. 4, N.º 5-6, 199-202; y J. Maibann et al., Expert opinion on therapeutic patents, Ashley Publications, GB, Vol. 13, N.º 5, 589-603 dan a conocer información sobre inhibidores de la renina y disfunción diastólica.

El documento WO2006/086456, publicado el 17.08.2006, da a conocer el uso de una combinación de un inhibidor de la renina y un inhibidor de NEP para el tratamiento de, entre otros, disfunción diastólica e insuficiencia cardiaca diastólica.

Además, se ha mostrado ahora que una combinación de un inhibidor de la renina con un (i) inhibidor de la ACE o (ii) un bloqueante de los receptores de angiotensina II confiere efectos terapéuticos sinérgicos o añadidos con respecto a cada componente de monoterapia solo.

Por consiguiente, la presente invención proporciona el contenido tal como se define en las reivindicaciones 1 a 8.

Otros objetos, características, ventajas y aspectos de la presente invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas.

Se enumeran a continuación las definiciones de diversos términos usados en el presente documento para describir determinados aspectos de la presente invención. Sin embargo, las definiciones y abreviaturas de los mismos usadas en el presente documento son las conocidas generalmente en la técnica y se aplican a los términos a medida que se usan en toda la memoria descriptiva a menos que se limiten de otro modo en ejemplos específicos.

El término “tratamiento” se entiende como la gestión y el cuidado de un paciente para el fin de combatir la enfermedad, el estado o trastorno.

El término “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de un fármaco o un agente terapéutico que provocará la respuesta médica o biológica deseada de un tejido, sistema o un animal (incluyendo el hombre) que se está buscando por un investigador o médico clínico.

El término “sinérgico”, tal como se usa en el presente documento, significa que el efecto logrado con los usos, combinaciones y composiciones farmacéuticas de la presente invención es mayor que la suma de los efectos que resultan de usos individuales y composiciones que comprenden los principios activos de esta invención por separado.

Los términos “paciente o animal de sangre caliente” se usan de manera intercambiable en el presente documento e incluyen seres humanos, perros, gatos, caballos, cerdos, vacas, monos, conejos, ratones y animales de laboratorio. Los mamíferos preferidos son seres humanos.

El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal no tóxica usada comúnmente en la industria farmacéutica que puede prepararse según métodos bien conocidos en la técnica.

El término “combinación” de un inhibidor de la renina, en particular, aliskireno, y un inhibidor de la ACE o un bloqueante de los receptores de angiotensina II, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, significa que los componentes pueden administrarse juntos como una composición farmacéutica o como parte de la misma forma de dosificación unitaria. Una combinación también incluye administrar un inhibidor de la renina, en particular, aliskireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la ACE o un bloqueante de los receptores de angiotensina II, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno por separado pero como parte del mismo régimen terapéutico. Los componentes, si se administran por separado, no es necesario que se administren necesariamente a esencialmente el mismo tiempo, aunque... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con

(i) un inhibidor de la ACE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(ii) un bloqueante de los receptores de angiotensina II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable; para su uso en el tratamiento de disfunción diastólica o insuficiencia cardiaca diastólica.

en la que el inhibidor de la renina se selecciona del grupo que consiste en R.

6. 1132, R.

6. 1168 y un compuesto de fórmula (III)

en la que R1 es halógeno, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxilo C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6;R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4 ;R3 yR4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcanoilamino C1-6-alquilo C1-6, HO (O) C-alquilo C1-6, alquil C1-6-O- (O) C-alquilo C1-6, H2N-C (O) -alquilo C1-6, alquil C1-6-HN-C (O) -alquilo C1-6 o (alquil C1-6) 2N-C (O) -alquilo C1-6; o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que, cuando la composición comprende (ii) un bloqueante de los receptores de angiotensina II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, no comprende un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que un inhibidor de la renina es un 20 compuesto de fórmula (III) que tiene la fórmula en la que R1 es 3-metoxipropiloxilo; R2 es metoxilo; y R3 yR4 son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 2, en la que el compuesto de fórmula (IV) 25 está en forma de la sal de hemifumarato del mismo.

4. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el inhibidor de la ACE se selecciona del grupo que consiste en benazepril y enalapril.

5. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el receptor de angiotensina II es valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Inhibidor de la renina para el uso en el tratamiento de disfunción diastólica o insuficiencia cardiaca diastólica, debiéndose administrar dicho inhibidor de la renina en combinación con

(i) un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo; o

(ii) un bloqueante de los receptores de angiotensina II, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

seleccionándose el inhibidor de la renina de un grupo que consiste en R.

6. 1132, R.

6. 1168 y un compuesto de la fórmula en la que R1 es halógeno, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxilo C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6;R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4 ;R3 yR4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcanoilamino C1-6-alquilo C1-6, HO (O) C-alquilo C1-6, alquil C1-6-O- (O) C-alquilo C1-6, H2N-C (O) -alquilo C1-6, alquil C1-6-HN-C (O) -alquilo C1-6 o (alquil C1-6) 2-N-C (O) -alquilo C1-6; o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que, cuando la composición comprende (ii) un bloqueante de los receptores de angiotensina II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, no comprende un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Inhibidor de la renina para su uso según la reivindicación 6, en el que un compuesto de fórmula (III) tiene la fórmula en la que R1 es 3-metoxipropiloxilo; R2 es metoxilo; y R3 yR4 son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Inhibidor de la renina para su uso según la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula (IV) está en forma de la sal de hemifumarato del mismo.