La presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que comprende delapril o una de sus sales farmacéuticamente aceptables asociado a manidipino o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la prevención y/o el tratamiento de complicaciones de la diabetes.

En particular, dicha composición es útil para la prevención y/o el tratamiento de retinopatías y neuropatías diabéticas.

"USO DE INGREDIENTES ACTIVOS EN COMBINACiÓN PARA EL TRATAMIENTO DE COMPLICACIONES DE LA DIABETES"

Objeto de la invención La presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de complicaciones de la diabetes.

En particular, la invención hace referencia al uso de una composición farmacéutica que comprende delapril o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y manidipino o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la prevención y el tratamiento de complicaciones de la diabetes.

Antecedentes de la invención

La diabetes sacarina de tipo 1 se caracteriza por la ausencia o reducción notable de la secreción insuJínica endogénica y representa aproximadamente un 10% de los casos de diabetes, mientras que la diabetes sacarina de tipo 2 se caracteriza por una asociación variable de secreción pancreática reducida de la hormona y resistencia periférica a la acción de la insulina, y representa aproximadamente un 90% de todos los casos de diabetes.

La diabetes sacarina, en sus diversas formas, aqueja a un 2-5% de la población europea.

Según la Organización Mundial de la Salud, más de 170 millones de personas están afectadas de diabetes en el mundo, y este número crecerá a 370 millones para 2030. En particular, el aumento es debido al aumento de diabéticos de tipo 2.

En los últimos años se ha evidenciado claramente que incluso niveles de hiperglucemia moderados están significativamente asociados al desarrollo de complicaciones crónicas (complicaciones micro-y/o macroangiopáticas) de la enfermedad.

Entre las complicaciones crónicas principales de la diabetes se pueden especificar, por ejemplo, enfermedades cardio-y cerebrovasculares, retinopatía, nefropatía y neuropatía.

La retinopatía y la nefropatía diabéticas representan las causas principales, respectivamente, de ceguera y uremia en sujetos de edad inferior a 50 años. Estimaciones recientes notifican que, después de 20 años de enfermedad

diabética, casi todos [os sujetos con diabetes de tipo 1 y más de un 60% de aquellos con tipo 2 desarrollan un cierto grado de retinopatía. La retinopatía diabética es una complicación vascular altamente específica tanto de la diabetes de tipo 1 como de la diabetes de tipo 2, y su prevalencia y

gravedad, como se ha demostrado por el estudio WEDSR (Estudio epidemiológico de retinopatía diabética de Wisconsin, "Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy") , están estrechamente relacionadas con la duración de [a diabetes así como e[ grado de control metabólico.

La retinopatía es rara en los primeros 2-3 años desde el diagnóstico en

sujetos con diabetes de tipo 1, mientras que en sujetos con diabetes de tipo 2 una proporción consistente (hasta un 30%) presenta retinopatía ya en el momento del diagnóstico.

Este hecho está ligado a la presencia en estos últimos de hiperglucemia ya mucho tiempo antes del diagnóstico de la misma. 15 La retinopatía diabética se diferencia clínicamente en dos etapas: 1) retinopatía no proliferante (a su vez distinguible en tres subgrupos: leve,

moderada o grave) ; 2) retinopatía proliferante. Además, puede estar presente edema macular en cada una de estas etapas.

Es extremadamente importante una estadificación exacta de la forma no proliferante, puesto que la progresión hacia la forma proliferante está estrechamente relacionada con el grado de gravedad del cuadro no proliferante.

El WESDR ha evidenciado además que la progresión de la retinopatía ocurre en función de la retinopatía de partida.

Las lesiones con implicación de la retina pueden estar presentes sin causar ningún problema a la visión. Las alteraciones de la vista se manifiestan solo cuando se afecta a la mácula (centro precisamente de la visión precisa) .

El DCCT (Ensayo sobre el control de la diabetes y sus complicaciones, "Diabetes Control and Complication Tria!") y el UKPDS (Estudio prospectivo sobre

diabetes del Reino Unido, "United Kingdom Prospective Diabetes Study") han demostrado que la gestión intensiva de la diabetes, de modo que se obtenga una compensación glucémica lo más cercana posible a la normalidad, puede prevenir y retardar la progresión de la retinopatía en sujetos diabéticos.

Del mismo modo, deben mantenerse bajo un control estrecho todos aquellos 35 factores de riesgo (por ejemplo, eventos cardiovasculares, hipertensión arterial, humo de tabaco, dislipidemia, duración de la diabetes, control metabólico) que alteran la frecuencia de aparición y progresión de la retinopatía diabética y que podrían contribuir a empeorar la situación de la retina.

Tanto el DCCT como el UKPDS han documentado, por ejemplo, la

asociación entre una mala compensación metabólica y la retinopatía. Parece claro también que la proteinuria está asociada a la retinopatía. El aumento de la presión arterial es un factor de riesgo bien conocido para el

desarrollo de edema macular y está asociado a la presencia de POR (retinopatía diabética proliferante) . 10 Algunas observaciones indican una asociación entre los niveles de lípidos séricos, los presentes en la retina (exudados duros) y la pérdida de visión. Por este motivo, el control sistémico de la presión arterial y de los lípidos séricos puede considerarse importante en la gestión de la retinopatía diabética. La neuropatía diabética es un trastorno debilitante que se verifica en un 50% 15 de los sujetos afectados de diabetes.

Es una complicación que causa daños estructurales y funcionales al sistema nervioso periférico en sus componentes: somático (fibras nerviosas sensitivas y motoras) y autónomo.

En 1987, las neuropatías diabéticas se han clasificado por Oick in: 20 polineuropatía simétrica distal (con afectacíón sensitiva, automática y motora) , neuropatía simétrica distal y neuropatía asimétrica. La forma más frecuente y típica de neuropatía que aqueja a los diabéticos está representada por la polineuropatía simétrica periférica. La neuropatía diabética periférica puede cursar con dolor, pérdida de 25 sensibilidad y debilidad muscular. La implicación autónoma puede afectar a la función gastrointestinal, cardiovascular y genitourinaria. También en este caso el control de la diabetes, de modo que haya una compensación glucémíca lo más cercana posible a la normalidad y el control de los

factores de riesgo (por ejemplo, eventos cardiovasculares, hipertensión arterial, humo de tabaco, dislipidemia, duración de la diabetes, control metabólico) pueden prevenir y retardar la progresión de la enfermedad.

Numerosos estudios han demostrado ya de manera irrefutable el papel etiopatogénico fundamental de la hiperglucemia crónica sobre el desarrollo y la 35 progresión de las complicaciones crónicas en sujetos afectados de diabetes.

Esto conlleva que el mantenimiento de la glucemia a un nivel lo más próximo posible a los valores de normalidad, desde el inicio de la diabetes, y el control de los factores de riesgo, sean condiciones indispensables para prevenir la aparición y progresión de complicaciones micro-y macroangiopáticas.

Los factores de riesgo que alteran la frecuencia de aparición y progresión de complicaciones de la diabetes, en particular retinopatía y neuropatía diabéticas, son múltiples y sigue siendo necesario especificar nuevas combinaciones de principios activos capaces de controlar los factores de riesgo y por lo tanto de reducir el surgimiento y la progresión de complicaciones crónicas de la diabetes.

Así pues, continúa todavía la necesidad de nuevas composiciones útiles en la prevención y/o el tratamiento de complicaciones de la diabetes, en particular de retinopatía y neuropatíadiabéticas.

Breve descripción de la invención

La presente invención hace referencia al uso de delapril o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y de manidipino o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparaclon de una composición farmacéutica, para la prevención y/o el tratamiento de complicaciones de la diabetes.

En una primera realización preferida, la invención se dirige al uso de delapril

1. Uso de delapril o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y de manidipino o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la

preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de complicaciones de la diabetes.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dichas complicaciones

son retinopatía y neuropatra. 10

3. Uso según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable de delapril es clorhidrato de delapril y la sal farmacéuticamente aceptable de manidipino es clorhidrato de manidipino.

4. Uso según la reivindlcación 3, caracterizado porque el clorhidrato de delapril varía 10 a 60 mg y el clorhidrato de manidipino varía de 1 a 20 mg.

5. Uso según la reivindicación 4, caracterizado porque el clorhidrato de delapril varía de 15 a 30 mg y el clorhidrato de manidipino varía de 5 a 10 mg.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición se administra por vía oral.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la prevención de 25 la neuropatía.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para el tratamiento de la neuropatía.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la prevención de la retinopatía.

10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para el tratamiento de la retinopatía.

Cociente de riesgos instantáneos (95% de intervalo de confianza) frente a placebo: Placebo

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Figura 2