Anticuerpo humanizado recombinante 2C4 (rhuMAb 2C4) para usar en un procedimiento para el tratamiento del cáncer de ovario,

mama, pulmón o próstata, en un paciente con cáncer, en el que el rhuMAb 2C4 comprende las secuencias de aminoácidos de las cadenas ligera variable y pesada variable de SEQ ID NO: 3 y 4, respectivamente, y las secuencias de las regiones constantes de las cadenas ligera y pesada de la IgG1 humana (alotipo no A), y en el que en el procedimiento el rhuMAb 2C4 se administra como una dosis fija de 420 mg cada 3 semanas.

Tratamiento del cáncer con el anticuerpo dirigido contra ErbB2 rhumab 2C4

Campo de la invención

La presente invención se refiere al anticuerpo dirigido contra HER2 humanizado recombinante 2C4 (rhuMab 2C4) para usar en un procedimiento para tratar pacientes que padecen tumores.

Antecedentes de la invención

La familia de receptores tirosina quinasas ErbB son mediadores importantes del crecimiento, diferenciación y supervivencia celular. La familia de receptores incluye cuatro miembros diferentes que incluyen el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR o ErbB1) , HER2 (ErbB2 o p185neu) , HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4 o tyro2) .

El EGFR, codificado por el gen erbB1, se ha implicado causalmente en los tumores malignos humanos. En particular, se ha observado una expresión mayor en el cáncer de mama, vejiga, pulmón, cabeza, cuello y estómago, así como en glioblastomas. La mayor expresión del receptor EGFR se asocia a menudo con una mayor producción del ligando del EGFR, el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-a) , por las mismas células tumorales dando como resultado la activación del receptor por una ruta estimuladora autocrina. Baselga y Mendelsohn, Pharmac. Ther., 64:127-154 (1994) . Además, se ha descrito una proteína relacionada con el factor de crecimiento epidérmico (ERRP) , con un clon de fragmento de ADNc de 1583 pares de bases con 90-95% de homología de secuencia con el EGFR de ratón y un EGFR de rata truncado (patente de EE.UU. nº 6.399.743; y publicación de EE.UU. nº 2003/0096373) . Se han evaluado anticuerpos monoclonales dirigidos contra el EGFR o sus ligandos, TGF-a y EGF, como agentes terapéuticos en el tratamiento de dichos tumores malignos. Véase, p. ej. Baselga y Mendelsohn., véase antes; Masui y col., Cancer Research, 44:1002-1007 (1984) ; y Wu y col., J. Clin. Invest., 95:1897-1905 (1995) .

El segundo miembro de la familia de ErbB, p185neu, se identificó originalmente como el producto del gen transformante de neuroblastomas de ratas tratadas químicamente. La forma activada del protooncogén neu resulta de una mutación puntual (de valina a ácido glutámico) en la región de transmembrana de la proteína codificada. La amplificación del homólogo humano de neu (HBR2) se observa en cánceres de mama y ovario y se correlaciona con un pronóstico pobre (Slamon y col., Science, 235:177-182 (1987) ; Slamon y col., Science, 244:707712 (1989) ; y patente de EE.UU. nº 4.968.603) . Hasta la fecha, no se ha descrito una mutación puntual análoga a esta en el protooncogén neu para tumores humanos. El exceso de expresión de ErbB2 (con frecuencia pero no de modo uniforme debido a la amplificación génica) también se ha observado en otros carcinomas incluyendo carcinomas de estómago, endometrio, glándula salival, pulmón, riñón, colon, tiroides, páncreas y vejiga. Véase, entre otros King y col., Science, 229:974 (1985) ; Yokota y col., Lancet, 1:765-767 (1986) ; Fukushigi y col., Mol Cell Biol., 6: 955-958 (1986) ; Geurin y col., Oncogene Res., 3:21-31 (1988) ; Cohen y col., Oncogene, 4:81-88 (1989) ; Yonemura y col., Cancer Res., 51:1034 (1991) ; Borst y col., Gynecol. Oncol., 38:364 (1990) ; Weiner y col., Cancer Re., 50:421-425 (1990) ; Kern y col., Cancer Res., 50:5184 (1990) ; Park y col., Cancer Res., 49:6605 (1989) ; Zhau y col., Mol. Carcinog., 3:354-357 (1990) ; Aasland y col., Br. J. Cancer, 57:358-363 (1988) ; Williams y col., Pathiobiology, 59:46-52 (1991) ; y McCann y col., Cancer, 65:88-92 (1990) . ErbB2 puede ser expresado en exceso en el cáncer de próstata (Gu y col., Cancer Lett., 99: 185-9 (1996) ; Ross y col., Hum. Pathol., 28:827-33 (1997) ; Ross y col., Cancer, 79:2162-70 (1997) ; y Sadasivan y col., J. Urol., 150:126-31 (1993) ) . El exceso de expresión de ErbB2 puede conducir al crecimiento tumoral por la activación independiente de ligando de ErbB2 o de homodímeros de ErbB2.

Se han descrito anticuerpos dirigidos contra los productos proteínicos ErbB2 humano y p185neu de rata. Drebin y colaboradores han producido anticuerpos dirigidos contra el producto del gen neu de rata, p185neu. Véase, por ejemplo, Drebin y col., Cell, 41:695-706 (1985) ; Myers y col., Meth. Enzym., 198:277-290 (1991) ; y documento WO 94/22478. Drebin y col., Oncogene, 2: 273-277 (1988) describen que las mezclas de anticuerpos reactivas con dos regiones distintas de p185neu dan como resultado efectos antitumorales sinérgicos en células NIH-3T3 transformadas con neu implantadas en ratones sin pelo. Véase también la patente de EE.UU. 5.824.311 concedida el 20 de octubre, 1998.

Hudziak y col., Mol. Cell. Biol., 9 (3) :1165-1172 (1989) , describen la generación de un panel de anticuerpos dirigidos contra ErbB2 que se caracterizaron usando la línea de células tumorales de cáncer de mama humano SK-BR-3. La proliferación celular relativa de las células SK-BR-3 después de exposición a los anticuerpos, se determinó por tinción con cristal violeta de las monocapas después de 72 horas. Usando este ensayo, se obtuvo una inhibición máxima con el anticuerpo llamado 4D5 que inhibía la proliferación celular en 56%. Otros anticuerpos del panel reducían la proliferación celular en menor extensión en este ensayo. Se encontró además que el anticuerpo 4D5 sensibilizaba las líneas celulares de tumor de mama que expresaban en exceso ErbB2 frente a los efectos citotóxicos del TNF-a. Véase también la patente de EE.UU. nº 5.677.171 concedida el 14 de octubre, 1997.

Los anticuerpos dirigidos contra ErbB2 discutidos por Hudziak y col. fueron más caracterizados por Fendly y col., Cancer Research, 50:1550-1558 (1990) ; Kotts y col., In Vitro, 26 (3) :59A (1990) ; Sarup y col., Growth Regulation, 1:72-82 (1991) ; Shepard y col., J. Clin. Immunol., 11 (3) :117-127 (1991) ; Kumar y col., Mol. Cell. Biol., 11 (2) :979-986 (1991) ; Lewis y col., Cancer Immunol. Immunother., 37:255-263 (1993) ; Pietras y col., Oncogene, 9:1829-1838 (1994) ; Vitetta y col., Cancer Research, 54:5301-5309 (1994) ; Sliwkowski y col., J. Biol. Chem., 269 (20) : 1466114665 (1994) ; Scott y col., J. Biol. Chem., 266:14300-5 (1991) ; D'souza y col., Proc. Natl. Acad Sci.; 91:7202-7206 (1994) ; Lewis y col., Cancer Research, 56:1457-1465 (1996) ; y Schaefer y col., Oncogene, 15:1385-1394 (1997) .

Una versión humanizada recombinante del anticuerpo dirigido contra ErbB2 murino 4D5 (huMAb4D5-8, rhuMAb HER2 o HERCEPTIN®; patente de EE.UU. nº 5.821.337) es clínicamente activa en paciente con cánceres de mama metastáticos que expresan en exceso ErbB2 que han recibido previamente terapia anticancerígena extensa (Baselga y col., J. Clin Oncol., 14:737-744 (1996) ) . HERCEPTIN® recibió la aprobación de comercialización de la Agencia de Alimentos y Medicamentos el 25 de septiembre de 1998, para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático, cuyos tumores expresan en exceso la proteína ErbB2. Sin embargo, no todos los tumores que expresan en exceso ErbB2 responden a HERCEPTIN®. (Brockhoff y col., Cytometr y , 44:338-48 (2001) ) . Además, los datos preclínicos sugieren que HERCEPTIN® puede ser terapéuticamente eficaz en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) . La proteína HER2 es expresada en exceso en 20-66% de los tumores de CPCNP extirpados y se ha mostrado que predice una respuesta pobre del paciente en series múltiples (Azzoli, C.G. y col., Semin. Oncol., 29 (Suppl 4) :59-65 (2002) ) .

Se han descrito otros anticuerpos dirigidos contra ErbB2 con diferentes propiedades en Tagliabue y col., Int. J. Cancer, 47: 933-937 (1991) ; McKenzie y col., Oncogene, 4:543-548 (1989) ; Maier y col., Cancer Res., 51:5361-5369 (1991) ; Bacus y col., Molecular Carcinogenesis, 3:350-362 (1990) ; Stancovski y col., PNAS (USA) , 88:8691-8695 (1991) ; Bacus y col., Cancer Research, 52:2580-2589 (1992) ; Xu y col., Int. J. Cancer, 53:401-408 (1993) ; documento WO94/00136; Kasprzyk y col., Cancer Research, 52:2771-2776 (1992) ; Hancock y col., Cancer Res., 51:4575-4580 (1991) ; Shawver et al, Cancer Res., 54:1367-1373 (1994) ; Arteaga y col., Cancer Res., 54:37583765 (1994) ; Harwerth y col., J. Biol. Chem., 267:15160-15167 (1992) ; patente de EE.UU. nº 5.783.186; y Klapper y col., Oncogene, 14:2099-2109 (1997) . El anticuerpo monoclonal 2C4 se describe en el documento WO 01/00245, y se ha mostrado que 2C4 altera la dimerización de HER2 con otros miembros de la familia de receptores ErbB (documento WO 01/00245) .

El cribado por homología ha dado como resultado la identificación de otros dos miembros de la familia de receptores ErbB; ErbB23 (patentes de EE.UU. nº 5.183.884 y 5.480.968 así como Kraus y col.,... [Seguir leyendo]

1. Anticuerpo humanizado recombinante 2C4 (rhuMAb 2C4) para usar en un procedimiento para el tratamiento del cáncer de ovario, mama, pulmón o próstata, en un paciente con cáncer, en el que el rhuMAb 2C4 comprende las secuencias de aminoácidos de las cadenas ligera variable y pesada variable de SEQ ID NO: 3 y 4, respectivamente, y las secuencias de las regiones constantes de las cadenas ligera y pesada de la IgG1 humana (alotipo no A) , y en el que en el procedimiento el rhuMAb 2C4 se administra como una dosis fija de 420 mg cada 3 semanas.

2. El anticuerpo humanizado recombinante para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el rhuMAb 2C4 se expresa en células de ovario de hámster chino (CHO) .

3. El anticuerpo humanizado recombinante para usar de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el tratamiento con rhuMAb 2C4 empieza con una dosis de carga de 840 mg.

4. Uso de un anticuerpo humanizado recombinante 2C4 (rhuMAb 2C4) en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de ovario, mama, pulmón o próstata, en un paciente con cáncer, en el que el rhuMAb 2C4 comprende las secuencias de aminoácidos de las cadenas ligera variable y pesada variable de SEQ ID NO: 3 y 4, respectivamente, y las secuencias de las regiones constantes de las cadenas ligera y pesada de la IgG1 humana (alotipo no A) , y en el que en el tratamiento el rhuMAb 2C4 se administra como una dosis fija de 420 mg cada 3 semanas.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el rhuMAb 2C4 se expresa en células de ovario de hámster chino (CHO) .

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el medicamento es para el tratamiento de un paciente con cáncer, en el que el tratamiento con rhuMAb 2C4 empieza con una dosis de carga de 840 mg.