TRATAMIENTO DE MASTITIS.

Uso de enrofloxacina para la preparación de medicamentos para el tratamiento por vía parenteral de procesos mastíticos en vacas mediante dos administraciones por vía intravenosa como máximo

Tratamiento de mastitis La invención se refiere al tratamiento simplificado de mastitis con enrofloxacina en vacas.

El principio activo enrofloxacina se usa de forma exitosa desde hace años en muchos países para el tratamiento de

enfermedades infecciosas producidas por bacterias en animales (Baytril®) . Los campos de uso clásicos comprenden en primer lugar enfermedades respiratorias y entéricas, pero también se tratan de forma exitosa infecciones de lapiel, vías urinarias, mamas o articulaciones. A este respecto el esquema de tratamiento habitual prevé aplicacionesrepetidas durante tres a cinco días. Los intentos de acortar la duración del tratamiento conservando el nivel dedosificación llevaron en el pasado a la pérdida de la actividad terapéutica pretendida.

El documento US 5 756 506 se refiere al tratamiento de infecciones mediante aplicación única de fluoroquinolonas como, por ejemplo, enrofloxacina; de todas las maneras, en este caso, se usa una dosis claramente aumentada.

De forma sorprendente se ha demostrado ahora que la enrofloxacina administrada por vía parenteral intravenosa enel tratamiento de procesos mastíticos (inflamaciones de las ubres) tiene un efecto inesperadamente bueno, de modoque se puede reducir el número de administraciones y con ello se puede simplificar el tratamiento.

La invención se refiere por tanto al uso de enrofloxacina para la preparación de medicamentos para el tratamiento por vía parenteral de procesos mastíticos producidos por bacterias en vacas mediante dos administraciones intravenosas como máximo.

En el tratamiento de procesos mastíticos producidos por bacterias se procede, por tanto, de un modo tal que seadministra al animal en cuestión enrofloxacina como máximo dos veces por vía parenteral intravenosa.

Sin que se deba limitar con esto la invención, se puede aclarar este conocimiento sorprendente mediante los siguientes resultados de investigación:

De las investigaciones de cinética en suero se sabía ya que tras la administración de enrofloxacina se metaboliza enuna pequeña proporción dando ciprofloxacina. De todas las maneras, habitualmente el efecto de la enrofloxacina seatribuye realmente de forma sustancial a esta molécula y no a los metabolitos de ciprofloxacina. En investigaciones

de sustancias activas antibacterianas en leche de vaca tras administración por vía parenteral de enrofloxacina hemos descubierto una elevada actividad antibacteriana (enriquecimiento de agente activo en relación a la concentración en suero) con proporción sorprendentemente elevada de ciprofloxacina (del orden de magnitud del 90%) y una lLos documentos:

KUTILA T Y COL: "The efficacy of bovine lactoferrin in the treatment of cows with experimentally induced Escherichia coli mastitis" JOURNAL OF VETERINARY PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS, Volumen 27, Nº 4, agosto, 2004, páginas 197-202

MUKHERJEE REENA YCOL: "Immunomodulator y and therapeutic potential of enrofloxacin in bovine sub clinicalmastitis." ASIAN-AUSTRALASIAN JOURNAL OF ANIMAL SCIENCES, Volumen 16, Nº 6, junio, 2003 (2003-06) , páginas 889-893 y MELLGREN CATARINA Y COL: "Optical immunobiosensor assay for determining enrofloxacin and ciprofloxacin inbovine milk" JOURNAL OF AOAC INTERNATIONAL, Volumen 81, Nº 2, marzo, 1998 (1998-03) , páginas 394-397revelan la administración exitosa de tres tomas de enrofloxacina para el tratamiento de mastitis: 5 mg/kg poradministración intravenosa (i.v.) después de 12 horas y después dos administraciones subcutáneas (s.c) con

diferencias de 24 horas (una después de 36 horas y otra después de 60 horas) . El modo de administración de enrofloxacina es, por lo tanto, de una vez al día durante tres días y no de dos administraciones, como se reivindica.

Los documentos:

Journal of Dovey Research, 2000, 67, 485-502 e Inflamm res. 51 (2002) , 201-205 revelan el uso de enrofloxacinapara el tratamiento de mastitis mediante un máximo de dos administraciones, una intravenosa y otra subcutánea.

45 proporción sorprendentemente pequeña de enrofloxacina (del orden de magnitud del 10 %) en la leche; esto es casi una inversión de proporciones de lo que se esperaría. Las comparaciones de actividad in vitro muestran que laciprofloxacina en especies de bacterias que tienen un papel esencial en los procesos mastíticos como agentespatógenos, es claramente más activa que la enrofloxacina.

Por tanto, la ciprofloxacina puede usarse también para la preparación de medicamentos para el tratamiento de50 mastitis.

La enrofloxacina es un ácido fluoroquinoloncarboxílico con la denominación sistemática de ácido 1-ciclopropil-7- (4etil-1-piperazinil) -6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-3-quinoloncarboxílico:

La ciprofloxacina tiene la designación sistemática de ácido 1-ciclopropil-7- (1-piperazinil) -6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-3quinoloncarboxílico:

Los principios activos se pueden usar en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables y, concretamente, en forma de sales con ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácidos orgánicos como, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido glutárico, ácidotartárico, ácidos polihidroxicarboxílicos como, por ejemplo, ácido glucónico, ácido galacturónico, ácido glucurónico, aminoácidos como, por ejemplo, ácido glutámico y ácido aspártico, ácidos sulfónicos como, por ejemplo, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico. Para la formación de la sal son bases adecuadas, por ejemplo, basesinorgánicas como NaOH, KOH, Ca (OH) 2, amoniaco y bases orgánicas como aminas, por ejemplo, mono-, di- ytrialquilaminas, aminas sustituidas como, por ejemplo, etanolamina, aminas cíclicas como, por ejemplo, morfolina opiperazina, aminoácidos básicos como, por ejemplo, arginina, lisina, codeína o N-metilglucamina. Los principios

activos y su preparación se describen, por ejemplo, en el documento US 4 670 444.

Las preparaciones para la administración por vía intravenosa son en principio también conocidas; véanse, porejemplo, los documentos US 4 772 605, US 5 998 418 a los cuales se hace referencia expresa con el presentedocumento.

Para la administración por vía parenteral se consideran emulsiones, suspensiones y especialmente soluciones.

El disolvente preferente es el agua que, dado el caso, también se puede usar en mezcla con otros disolventes. A estos otros disolventes pertenecen: alcoholes como alcoholes mono- o polihidroxílicos primarios o secundarios o terciarios (por ejemplo, etanol, butanol, alcohol bencílico, glicol, propilenglicol, trietilenglicol, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol) así como N-metilpirrolidona.

Sin embargo, también son posibles preparaciones basadas en aceite, en cuyo caso se trata normalmente de

suspensiones. Los principios activos se encuentran en las preparaciones de acuerdo con la invención en general en concentraciones del 0, 1 al 30 % en peso, preferentemente del 0, 5 al 20 % en peso, de modo particularmentepreferente del 1 al 10 % en peso.

El uso de ácidos quinoloncarboxílicos de alta pureza en la preparación de soluciones administrables por víaparenteral se describe en el documento EP-A-287 926; a este documento se hace referencia expresa con el presente documento.

Se pueden usar formulaciones ácidas, los valores de pH preferentes se encuentran en el intervalo de pH de 3 a 6, 5, de modo particularmente preferente de 3 a 5. Como ácidos se pueden usar principalmente los mencionadosanteriormente para la formación de sal, siendo ejemplos preferentes el ácido láctico y la gluconolactona. En eldocumento EP-A-138 018 se describen soluciones de sales de ácido láctico de ácidos quinoloncarboxílicos, especialmente ciprofloxacina, que son adecuadas para fines de inyección; el documento EP-A-219 784 da a conocer otras soluciones para infusión ácidas de ciprofloxacina; en el documento US 5 998 418 se describen soluciones parainyección ácidas para enrofloxacina; con el presente documento se hace referencia expresa a los tres documentosmencionados anteriormente.

Son preferentes las formulaciones básicas que contienen cantidades... [Seguir leyendo]

1. Uso de enrofloxacina para la preparación de medicamentos para el tratamiento por vía parenteral deprocesos mastíticos en vacas mediante dos administraciones por vía intravenosa como máximo.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que las administraciones se realizan en dos días sucesivos.

3. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que las administraciones se realizan en cada caso una vez al día.

4. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que se administran al día de 1 a 10 mg/kg deenrofloxacina.