Uso de valproato sódico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer

Tratamiento de la enfermedad de alzheimer con inhibidores de la reentrada y la progresión del ciclo celular

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas estrategias para el tratamiento y la prevención de la enfermedad de Alzheimer.

Antecedentes de la invención

A medida que aumenta la esperanza de vida, la enfermedad de Alzheimer (AD) se está convirtiendo en un importante problema de salud en el mundo occidental. Ha habido una investigación exhaustiva dirigida a la identificación de una cura fiable o medidas preventivas para la enfermedad, sin éxito hasta el momento.

Actualmente existen dos enfoques terapéuticos mayoritarios para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El primero es el tratamiento con inhibidores de acetilcolinesterasa, que reducen los efectos de la pérdida de neuronas en el sistema nervioso central y, por lo tanto, proporcionan cierto alivio sintomático para los defectos cognitivos. Sin embargo, este enfoque es apropiado solamente en los pacientes en los que aún existe una reserva funcional sustancial en el cerebro.

El segundo enfoque es reducir la cantidad de o detener la deposición de placas beta-amiloides en el cerebro. La principal desventaja de este enfoque es que la deposición amiloide no es la causa sino más bien una consecuencia de la enfermedad de Alzheimer y la acumulación de esta proteína no tiene ningún efecto sobre el estado cognitivo o la capacidad funcional del cerebro.

En los últimos años, se está aceptando cada vez más que la base patógena de la enfermedad de Alzheimer es la reentrada aberrante de diferentes poblaciones neuronales en el ciclo de división celular (Nagy Z, Esiri MM y Smith AD (1998) Neuroscience 84: 731-739) . En individuos ancianos sanos a esta reentrada en el ciclo celular puede seguirle una detención rápida del ciclo celular y rediferenciación. Por el contrario, en individuos con enfermedad de Alzheimer, los mecanismos reguladores parecen fallar y las neuronas progresan hasta las fases tardías del ciclo celular, conduciendo a la acumulación de patologías relacionadas con AD y/o muerte neuronal (Nagy Z, Esiri MM y Smith AD (1998) Neuroscience 84: 731-739) .

Estudios realizados por los inventores de la presente invención y otros indican que el fallo regulador del ciclo celular en la enfermedad de Alzheimer se produce en el punto de control de la transición G1/S (Arendt, T Rode L, Gartner U y Holzer M (1996) Neuroreport 7: 3047-9) . Anteriores estudios sobre fibroblastos y linfocitos de pacientes con enfermedad de Alzheimer indican que la regulación del ciclo de división celular podría resultar alterada en células distintas de neuronas en esta afección (Eckert a, Hartmann H, Forstl H y Muller WE (1994) Life Sci 55: 2019-29; Fischman HK, Reisberg B, Albu P, Ferris SH y Rainer JD (1984) Biol Psychiatr y 19: 319-27; Tatebayashi Y, Takeda M, Kashiwagi Y, Okochi M, Kurumadani T, Sekiyama A, Kanayama G, Hariguchi S y Nishimura T (1995) Dementia 6: 9-12) . También se sabe que los pacientes con enfermedad de Alzheimer son más propensos a algunas formas de cáncer (Burke WJ, McLaughlin JR, Chung HD, Gillespie KN, Grossberg GT, Luque FA y Zimmerman J (1994) Alzheimer Dis Assoc Disord 8: 22-8) y que los pacientes con síndrome de Down, que desarrollan AD en la vida adulta temprana, son más propensos a padecer leucemia de la población general (Drabkin HA y Erickson P (1995) Prog Clin Biol Res 393: 169-76; Fong CT y Brodeur GM; (1987) Cancer Genet Cytogenet 28: 55-76) . Por lo tanto, es plausible plantear la hipótesis de que el fallo regulador del ciclo celular en neuronas, incluso en fases tempranas (preclínicas) de AD, podría reflejarse en una disfunción reguladora similar del ciclo celular en linfocitos.

Los inventores de la presente invención han mostrado que la sensibilidad in vitro de los linfocitos al tratamiento inhibidor de G1 es significativamente menos eficaz en pacientes con enfermedad de Alzheimer que en los sujetos de control. Adicionalmente, en sujetos que muestran signos clínicos de enfermedad de Alzheimer incipiente, la respuesta linfocítica es similar a la observada en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Estos descubrimientos representan pruebas directas de que el fallo del control de transición G1/S no se limita a neuronas en pacientes con enfermedad de Alzheimer, sino que también se produce en células periféricas, tales como linfocitos.

Descripción de la Invención

La invención se refiere a una estrategia para intervención terapéutica para detener la progresión de la enfermedad de Alzheimer o para prevenir su desarrollo.

Las dos dianas principales de la intervención terapéutica identificadas por el inventor son impedir/inhibir la reentrada en el ciclo celular y la progresión al punto de transición G1/S o impedir/inhibir la progresión del ciclo celular en el punto de transición G1/S. La reentrada en el ciclo celular neuronal puede impedirse mediante terapias que actúan como factores de diferenciación o mediante intervenciones que refuerzan las conexiones sinápticas y, por lo tanto, el estado diferenciado de las neuronas. Las terapias dirigidas a detener la progresión del ciclo de división celular en el

punto de transición G1/S incluyen tratamiento con los inhibidores convencionales de división celular, por ejemplo fármacos usados en terapia de cáncer y quimio-prevención.

El inventor ha descubierto sorprendentemente que no todos los agentes que impiden la reentrada en el ciclo celular y la progresión hasta el punto de transición G1/S o que impiden la progresión del ciclo celular en el punto de transición G1/S, serán eficaces en todos los pacientes de Alzheimer. La eficacia terapéutica de diferentes agentes depende de la naturaleza del defecto regulador del ciclo celular subyacente presente en el paciente que está siendo tratado. El agente preferido para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer variará, por lo tanto, de un paciente a otro, dependiendo de la naturaleza concreta del defecto regulador del ciclo celular subyacente presente en el paciente particular que se pretende tratar. Se plantea un problema, por lo tanto, al seleccionar agentes terapéuticos apropiados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

La invención proporciona una solución al problema de seleccionar agentes terapéuticos apropiados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer proporcionando un ensayo in vitro que puede usarse para evaluar la actividad de diferentes agentes en células tomadas del paciente que se desea tratar.

El descubrimiento del inventor de que el fallo del control de transición G1/S no está limitado a neuronas en pacientes con enfermedad de Alzheimer, sino que también se produce en células periféricas, tales como linfocitos, ha conducido al desarrollo de un ensayo in vitro que puede usarse para identificar y seleccionar agentes que son eficaces en un paciente particular. La capacidad para seleccionar un agente que funcionará en un paciente dado mediante un sencillo ensayo in vitro es absolutamente crítica. Antes del desarrollo de esta criba in vitro, simplemente no habría sido posible seleccionar un agente que tenga utilidad clínica en un paciente particular sin “ensayo y error” prolongado, éticamente inaceptable, en ese paciente.

En resumen, el desarrollo de una criba in vitro que puede usarse para identificar agentes capaces de corregir los defectos reguladores del ciclo celular presentes en pacientes de Alzheimer ha hecho posible por primera vez proporcionar tratamiento y profilaxis eficaces para la enfermedad de Alzheimer en base a la prevención/inhibición de la reentrada en el ciclo celular y la progresión al punto de transición G1/S o a la prevención/inhibición de la progresión de ciclo celular en el punto de transición G1/S.

La invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer en un paciente humano, que comprende administrar a un paciente humano que lo necesita una cantidad eficaz de un inhibidor de la reentrada en el ciclo celular y la progresión a la transición G1/S.

Los inhibidores de la reentrada en el ciclo celular y la progresión a la transición G1/S pueden actuar mediante diversos mecanismos, por ejemplo inhibición de la transición G0/G1 o inducción de la detención del ciclo celular en la fase G0/G1.

Preferiblemente, el inhibidor de la reentrada en el ciclo celular y la progresión a la transición G1/S será una sustancia que, cuando se evalúa usando el ensayo in vitro descrito en este... [Seguir leyendo]

1. Uso de valproato sódico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.

2. Valproato sódico para su uso en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.

Fig. 1a. El efecto de diferentes fármacos sobre la supervivencia y la proliferación celular.

Fig. 1b. Los efectos del estrés oxidativo sobre la supervivencia y la proliferación celular.

Fig. 1c. Los efectos de doxorrubicina sobre la supervivencia y la proliferación celular.

Fig. 2a. El efecto de fármacos reguladores del ciclo celular sobre la apoptosis. Apoptotic fraction = Fracción apoptótica Fig. 2b. Los efectos del estrés oxidativo sobre la apoptosis Fig. 2c. Los efectos de doxorrubicina sobre la apoptosis Fig. 3a. El efecto de diversos fármacos sobre la duración de la fase G1 del ciclo celular Fig. 3b. El efecto de estrés oxidativo sub-letal sobre la duración de la fase G1 del ciclo celular Fig. 3c. El efecto de doxorrubicina sobre la duración de la fase G1 del ciclo celular Fig. 4a. El cambio relativo de la duración de G2 bajo el efecto de los inhibidores del ciclo celular Fig. 4b. El cambio relativo de la duración de G2 bajo el efecto del estrés oxidativo Fig. 4c. El cambio relativo de la duración de G2 bajo el efecto de doxorrubicina Fig. 5a. El efecto de fármacos inhibidores del ciclo celular sobre la expresión de APP.

Fig. 5b. El efecto del estrés oxidativo sobre la expresión de APP.

Fig. 5c. El efecto de doxorrubicina sobre la expresión de APP. Fig. 6a. El efecto de fármacos inhibidores del ciclo celular sobre la expresión de tau hiperfosforilada de tipo AD.

Fig. 6b. El efecto del estrés oxidativo sobre la expresión de tau hiperfosforilada de tipo AD

Fig. 6c. El efecto de doxorrubicina sobre la expresión de tau hiperfosforilada de tipo AD Fig. 7a. El efecto de fármacos inhibidores del ciclo celular sobre la expresión de PHF tau de tipo AD.

Fig. 7b. El efecto del estrés oxidativo sobre la expresión de PHF tau de tipo AD

Fig. 7c. El efecto de doxorrubicina sobre la expresión de PHF tau de tipo AD