Trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para el tratamiento de la esquizofrenia.

Trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina y/o sales y/o hidratos y/o solvatos y/o polimorfos de la misma para su uso en un procedimiento para tratar esquizofrenia con la cantidad terapéuticamente eficaz de 1,5, 3,0 ó 4,5 mg/día.

Trans-4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para el tratamiento de la esquizofrenia Campo de la invención La presente invención se refiere a trans-4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoilciclohexilamina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma para su uso en un procedimiento para tratar esquizofrenia con la cantidad terapéuticamente eficaz de 1, 5, 3, 0 ó 4, 5 mg/día.

Antecedentes de la invención La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico incapacitante de por vida con una prevalencia mundialmente informada de aproximadamente el 1% que incluye 3, 2 millones de norteamericanos (véase, por ejemplo, National Institute of Mental Health, Schizophrenia, http://www.nimh.mh-gov/healthinformation/schizophreniamenu.cfm 2006; Mueser y McGurk, Lancet 2004; 363:2063-72, 2004) . El trastorno normalmente se manifiesta durante la adolescencia o en la adultez joven; los síntomas esenciales se clasifican en tres dominios - síntomas positivos tales como trastornos del pensamiento y alucinaciones, síntomas negativos tales como falta de impulso y aislamiento social, y síntomas cognitivos tales como problemas con la atención y la memoria. Esto conduce a disfunción social y profesional que inevitablemente tiene un profundo efecto sobre la familia y el lugar del individuo afectado en la sociedad imperante. Además de los síntomas psiquiátricos, los pacientes con esquizofrenia tienen un mayor riesgo de comorbilidades médicas que la población general.

El tratamiento farmacológico con antagonistas de la dopamina es la piedra angular del control de la esquizofrenia tanto durante la fase aguda como también la residual. Las presentes pautas recomiendan antipsicóticos atípicos que incluyen risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol como tratamiento de primera línea para la esquizofrenia. Estos fármacos pueden caracterizarse uniformemente por su modo dual de acción: además del antagonismo del receptor de la dopamina D2, también son potentes inhibidores en el receptor de la serotonina 5-HT2A.

Aunque una mejora con respecto a los neurolépticos clásicos, los antipsicóticos atípicos todavía tienen desventajas en el control eficaz de la enfermedad. En particular, estos fármacos están asociados a una alta incidencia de efectos secundarios (por ejemplo, síntomas extrapiramidales [EPS] a alta dosis, sedación, efectos cardiovasculares tales como prolongación de QT, alteraciones hematológicas, efectos sobre la función sexual, aumento de peso, anomalías metabólicas) . Además, la resistencia al tratamiento sigue siendo alta teniendo del 10% al 30% de los pacientes poca o ninguna respuesta a las medicaciones antipsicóticas actualmente disponibles, y teniendo hasta un 30% adicional de los pacientes sólo respuesta a tratamiento parcial (véase, por ejemplo, Lehman y col., Am. J. Psychiatr y , 161 (2 Suppl) , 1-56, 2004) . Esto ha conducido a la práctica clínica común del uso experimental de alta dosis de medicación excesiva antipsicótica atípica y aumento de otros fármacos psicotrópicos (véase, por ejemplo, Zink y col., Eur. Psychiatr y , 19:56-58, 2004; Stahl y Grady, Curr. Med. Chem., 11, 313-27, 2004) .

Según las pautas de la Asociación estadounidense de psiquiatría para el tratamiento de esquizofrenia, del 60% al 70% de los pacientes recaen en el plazo de 1 año sin tratamiento de mantenimiento y casi el 90% recaen en el plazo de 2 años (véase, por ejemplo, Lehman y col., Am. J. Psychiatr y , 161 (2 Suppl) , 1-56, 2004) .

En general, todavía existe una necesidad médica sin satisfacer significativa en el tratamiento de la esquizofrenia y se están haciendo grades esfuerzos para identificar y desarrollar agentes antipsicóticos mejorados.

En esta búsqueda, el receptor de la dopamina D3 ha emergido como una posible diana para tratamiento con fármaco antipsicótico. Esta estrategia se basa en la distribución en el cerebro y sugirió la función de receptores de D3, que tienen la mayor densidad en el estriado ventral (véase, por ejemplo, Gurevich y Joyce, Neuropsychopharmacology, 20, 60-80, 1999) , una de las áreas centrales en la patología de la enfermedad. Parece que los receptores de la dopamina D3 participan en la regulación de la actividad motora (véase, por ejemplo, Shafer y Levant, Psychopharmacology (Berl) , 135, 1-1, 1998) y la función cognitiva (véase, por ejemplo, Ukai y col., Eur. J. Pharmacol., 324, 147-51, 1997; Smith y col., Pharmacol. Biochem. Behav., 63, 201-11, 1999) . Antagonistas selectivos del receptor modularon o incluso abolieron los trastornos motores (catalepsia) inducidos por antagonistas de D2 (véase, por ejemplo, Millan y col., Eur. J. Pharmacol., 321, R7-9, 1997; Gyertyán y col., [resumen]. Int. J. Neuropsychopharmacol., 5 Suppl. 1, 174, 2002) en modelos de roedor y no produjeron efectos secundarios motores o aumentaron los niveles de prolactina cuando se administraron solos (véase, por ejemplo, Reavill y col., A. J. Pharmacol. Exp. Ther., 294, 1154-65, 2000; Millan y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 293, 1063-73, 2000) . Esto sugiere una sensibilidad a efectos secundarios extrapiramidales enormemente reducida. Se mostró que los antagonistas de D3 mejoraban las deficiencias cognitivas producidas por diversos agentes en roedores (véase, por ejemplo, Sigala y col., Eur. J. Pharmacol., 336, 107-12, 1997; Laszy y col., Psychopharmacology (Berl) , 179, 567-75, 2005) y primates, sugiriendo la posibilidad de un enfoque prometedor para el tratamiento de trastornos cognitivos en esquizofrenia. Los antagonistas de los receptores de la dopamina D3 aumentan la actividad motora de animales en entornos habituados (véase, por ejemplo, Waters y col., J. Neural. Transm. Gen. Sect., 98, 39-55, 1994; Sautel y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 275, 1239-46, 1995; Gyertyán y Sághy, Behav. Pharmacol., 15, 253-62, 2004) . Este efecto activador puede demostrar que es beneficioso contra los síntomas negativos de la enfermedad.

Sin embargo, la falta de efecto de los antagonistas de D3 selectivos en diversos modelos animales usados hasta la fecha para evaluar la acción antipsicótica (humana) sugiere que los antagonistas de D3 "puros" solos pueden no tener efectos antipsicóticos suficientemente robustos para justificar el desarrollo clínico. Se ha mostrado que aproximadamente del 60% al 80% de la ocupación de los receptores de la dopamina D2 es necesaria para lograr una acción antipsicótica en la clínica (véase, por ejemplo, Nyberg y col., Br. J. Psychiatr y . Suppl., (29) , 40-4, May 1996; Seeman, Clin. Neurosci. Res., 1, 53-60, 2001) . Este último fenómeno proporciona la base en vista de que el agonismo de D2 es esencial para la acción antipsicótica. Por tanto, se considera que la adición de antagonismo de D3 a antagonismo de D2 puede ofrecer distintas ventajas con respecto a los antipsicóticos existentes en el tratamiento de esquizofrenia, concretamente no EPS, potencial de potenciamiento cognitivo y aumento del efecto sobre síntomas negativos.

La publicación de patente de EE.UU. nº 2006/0229297 desvela derivados de (tio) -carbamoil-ciclohexano que son ligandos preferentes del subtipo de receptores de la dopamina D3 y D2 que tienen la fórmula (I) :

en la que R1, R2, X y n son como se definen en este documento.

La solicitud de patente húngara nº P0700339 desvela sales de trans-4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, Ndimetilcarbamoil-ciclohexilamina. Un compuesto particular desvelado en este documento es clorhidrato de trans-4{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina, que también se conoce como clorhidrato de trans-1 {4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, cuya fórmula estructural se muestra a continuación:

Los compuestos del documento US2006/0229297 se usan para el tratamiento de esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos a intervalos de dosificación de 1 a 500 mg o 0, 1 a 100 mg, administrados 1 a 4 veces por día.

Estos derivados de (tio) -carbamoil-ciclohexano son antagonistas de receptores de la dopamina D3/D2 activos por vía oral y muy potentes que se unen con potencia significativamente mayor a receptores de D3 que a receptores de D2. El agonismo del receptor de D3 es aproximadamente un orden de magnitud mayor que el agonismo del receptor de D2, que se cree que contrarresta alguno de los efectos secundarios extrapiramidales producidos por los antagonistas del receptor de D2. Además del aumento de la afinidad relativa por dopamina D3 con respecto a D2, por ejemplo, el clorhidrato de trans-4-{2-[4-... [Seguir leyendo]

1. Trans-4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina y/o sales y/o hidratos y/o solvatos y/o polimorfos de la misma para su uso en un procedimiento para tratar esquizofrenia con la cantidad terapéuticamente eficaz de 1, 5, 3, 0 ó 4, 5 mg/día.

5 2. Trans-4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para su uso según la reivindicación 1 en forma de clorhidrato de trans-4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoilciclohexilamina y/o hidratos y/o solvatos y/o polimorfos de la misma.

3. Trans-4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz se divide en una, dos, tres o cuatro dosis diarias.

10 4. Trans-4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que es para su uso en un procedimiento para tratar síntomas cognitivos de esquizofrenia.

5. Trans-4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que es para su uso en un procedimiento para tratar síntomas negativos 15 de esquizofrenia.

6. Trans-4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que es para su uso en un procedimiento para tratar síntomas positivos de esquizofrenia.

7. Trans-4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para su uso según una

cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que es para su uso en un procedimiento para tratar síntomas afectivos y residuales de esquizofrenia.

8. (Trans-4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que es para su uso en un procedimiento para tratar disfunciones sociales y profesionales secundarias de esquizofrenia.

9. Trans-4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que es para su uso en un procedimiento para tratar trastorno esquizofreniforme y trastornos esquizoafectivos.