Terapia tumoral con un anticuerpo contra el factor de crecimiento endotelial vascular y un anticuerpo contra el receptor del factor de crecimiento epitelial humano de tipo 2.

La utilización de un anticuerpo anti-HER2 y/o un anticuerpo anti-VEGF para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad del cáncer de mama que se caracteriza por una sobreexpresión de la proteína receptora HER2 en una paciente en la que ha fracasado la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF,

y el tratamiento incluye la administración a la paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-HER2 y un anticuerpo anti-VEGF.

Terapia tumoral con un anticuerpo contra el factor de crecimiento endotelial vascular y un anticuerpo contra el receptor del factor de crecimiento epitelial humano de tipo 2

Campo de la la invención

La presente invención hace referencia a la terapia combinada con anticuerpos anti-HER2 y anti-VEGF. En particular, la invención concierne el uso de tales anticuerpos para el tratamiento de la enfermedad del cáncer de mama en una paciente en la que ha fallado el tratamiento previo con un anticuerpo anti-VEGF.

Antecedentes de la invención

La angiogénesis está implicada en la patogénesis de varios trastornos, entre los cuales se incluyen los tumores sólidos, síndromes neovasculares intraoculares, tales como las retinopatías proliferativas o la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) , la artritis reumatoide y la psoriasis (Folkman, J., et al., J. Biol. Chem. 267 (1992) 10931- 10934; Klagsbrun, M., et al., Annu. Rev.Physiol. 53 (1991) 217-239; y Garner, A, Vascular diseases, en: Pathobiology of ocular disease, A dynamic approach, (eds.) Garner y A, Klintworth, G K, 2ª edición Marcel Dekker, Nueva York, (1994) , páginas 1625-1710) . En el caso de los tumores sólidos, la neovascularización permite que las células del tumor adquieran ventaja en el crecimiento y autonomía proliferativa, en comparación con las células normales. De acuerdo con esto, se ha observado una correlación entre la densidad de microvasos en las secciones del tumor y la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama, así como en otros tumores (Weidner, N., et al., N. Engl. J. Med. 324 (1991) 1-6; Horak, E.R., et al., Lancet 340 (1992) 1120-1124; y Macchiarini, P., et al., Lancet 340 (1992) 145-146) .

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) está relacionado con la regulación de la angiogénesis normal y anormal, así como con la neovascularización asociada a tumores y trastornos intraoculares (Ferrara, N., et al., Endocr. Rev. 18 (1997) 4-25; Berkman, R. A., et al., J. Clin. Invest. 91 (1993) 153-159; Brown, L. F., et al., Human Pathol. 26 (1995) 86-91; Brown, L. F., et al., Cancer Res. 53 (1993) 4727-4735; Mattern, J., et al., Brit. J. Cancer 73 (1996) 931-934; y Dvorak, H. F., et al., Am. J. Pathol. 146 (1995) 1029-1039) . Los anticuerpos neutralizantes anti-VEGF suprimen el crecimiento de una serie de líneas celulares de tumores humanos en ratones (Kim, K. J., et al., Nature 362 (1993) 841-844; Warren, R. S., et al., J. Clin. Invest. 95 (1995) 1789-1797; Borgstrom, P., et al., Cancer Res. 56 (1996) 4032-4039; y Melnyk, O., et al., Cancer Res. 56 (1996) 921-924) . Las patentes WO 94/10202, WO 98/45332, WO 2005/00900 y WO00/35956 hacen referencia a los anticuerpos contra el VEGF. El anticuerpo monoclonal humanizado bevacizumab (comercializado bajo el nombre de Avastin®) es un anticuerpo anti-VEGF utilizado en la terapia tumoral y se trata del único agente antiangiogénico aprobado para el tratamiento del cáncer (WO 98/45331) .

HER2 es un miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico humano y posee actividad de proteína quinasa en su dominio citoplasmático. HER2 se sobrexpresa en las células tumorales y se correlaciona con un pronóstico y una supervivencia pobres. Por consiguiente, HER2 es una diana valiosa en la terapia del cáncer de mama. Los anticuerpos contra HER2 se conocen gracias a Takai, N., et al., Cancer 104 (2005) 2701-2708; Yeon, C. H., et al., Invest. New Drugs 23 (2005) 391-409; Wong, W. M., et al., Cancer Pract. 7 (1999) 48-50; Albanell, J., et al., Drugs Today (Barc) . 35 (1999) 931-46.

El trastuzumab (comercializado bajo el nombre de Herceptin®) es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado anti-HER2 que se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama metastático con sobreexpresión de HER2/ampliación génica de HER2. Los estudios preclínicos demostraron que el anticuerpo tiene actividad antitumoral in vivo e in vitro. Además, en modelos animales con ratones se observó una potenciación adicional o sinérgica de la actividad antitumoral del trastuzumab en combinación con varios agentes antitumorales. En los estudios clínicos, se observó una ampliación de la supervivencia en las pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2.

De acuerdo con la patente WO 98/45331, la efectividad de un anticuerpo anti-VEGF en la prevención o el tratamiento de una enfermedad puede mejorarse mediante la administración del anticuerpo de manera seriada o en combinación con otro agente efectivo para esos propósitos, tal como un anticuerpo capaz de unirse al receptor de HER2. La patente WO 2005/012531 describe anticuerpos que pueden combinarse con un anticuerpo anti-VEGF (por ejemplo, Avastin®) y/o anticuerpos anti-ErbB (por ejemplo, Herceptin®) en el tratamiento del cáncer colorrectal, el cáncer de mama metastático y el cáncer renal. De acuerdo con la patente WO 2005/063816, los anticuerpos anti-VEGF pueden combinarse con anticuerpos anti-ErbB en el tratamiento del cáncer metastático de mama. Las patentes WO 2005/00090 y WO 2003/077841 también describen la combinación de anticuerpos anti-VEGF con anticuerpos anti-ErbB2 para la terapia tumoral.

Los oncólogos clínicos están de acuerdo en que el fracaso del tratamiento del cáncer no está causado necesariamente por el crecimiento del tumor primario, que habitualmente se trata con cirugía, sino por la

extensión metastática sobre diferentes órganos. La regresión de los tumores primarios conseguida mediante los diferentes fármacos citotóxicos no es siempre indicativa de actividad antimetastática per se. Al contrario, se ha observado la existencia de metástasis potenciada como respuesta a varios fármacos contra el cáncer (Geldof, A. A., et al., Anticancer Res. 8 (1988) 1335-1339; Murphy, S. B., J. Clin. Oncol. 11 (1993) 199-201; y De Larco, J. E., et al., Cancer Res. 61 (2001) 2857-2861) . Claramente, existe la necesidad de desarrollar terapias de tratamiento que no sólo tengan como blanco el tumor primario, sino que también supriman las metástasis.

Resumen de la invención

La invención incluye la utilización de un anticuerpo anti-HER2 y/o un anticuerpo anti-VEGF para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad del cáncer de mama que se caracteriza por una sobreexpresión de la proteína receptora HER2 en una paciente en la que ha fracasado la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF; y el tratamiento incluye la administración a la paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-HER2 y un anticuerpo anti-VEGF.

En una realización preferible, la invención incluye la utilización de trastuzumab y bevacizumab en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad del cáncer de mama que se caracteriza por la sobreexpresión de la proteína receptora HER2 en una paciente en la que ha fracasado la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, tal como bevacizumab; y el tratamiento incluye la administración a la paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de trastuzumab y bevacizumab.

En una realización preferible, el tratamiento incluye la administración a la paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-HER2 mientras se continua la terapia con el anticuerpo anti-VEGF.

En ciertas realizaciones de la invención, tal y como se define en las reivindicaciones, la coadministración del anticuerpo anti-VEGF y del anticuerpo anti-HER2 aumenta efectivamente la duración de la supervivencia.

En ciertas realizaciones de la invención, tal y como se define en las reivindicaciones, la coadministración del anticuerpo anti-VEGF y el anticuerpo anti-HER2 aumenta efectivamente la duración de la supervivencia libre de progresión.

En ciertas realizaciones de la invención, tal y como se define en las reivindicaciones, la coadministración del anticuerpo anti-VEGF y el anticuerpo anti-HER2 aumenta efectivamente la tasa de respuesta en el grupo de pacientes.

En ciertas realizaciones de la invención, tal y como se define en las reivindicaciones, la coadministración del anticuerpo anti-VEGF y el anticuerpo anti-HER2 aumenta efectivamente la duración de la respuesta.

En ciertas realizaciones de la invención, tal y como se define en las reivindicaciones, la coadministración del anticuerpo anti-VEGF y el anticuerpo anti-HER2 resulta en una mejora estadísticamente y clínicamente significativa del paciente tratado, tal y como se valora mediante la duración... [Seguir leyendo]

1. La utilización de un anticuerpo anti-HER2 y/o un anticuerpo anti-VEGF para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad del cáncer de mama que se caracteriza por una sobreexpresión de la

proteína receptora HER2 en una paciente en la que ha fracasado la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, y el tratamiento incluye la administración a la paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-HER2 y un anticuerpo anti-VEGF.

2. La utilización de la reivindicación 1, en el que el tratamiento incluye la administración a una paciente de una

cantidad terapéuticamente efectiva del anticuerpo anti-HER2 mientras se continua la terapia con dicho anticuerpo anti-VEGF.

3. La utilización de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab.

4. La utilización de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la paciente es humana.

5. La utilización de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el anticuerpo anti-HER2 es trastuzumab.

6. La utilización de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el medicamento es para la reducción de las 20 metástasis.

7. Un anticuerpo anti-HER2 para la utilización en un método de tratamiento de la enfermedad del cáncer de mama caracterizado por la sobreexpresión de la proteína receptora HER2, en una paciente en la que ha fracasado la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, y el tratamiento incluye la administración a la paciente

de una cantidad terapéuticamente efectiva del anticuerpo anti-HER2 y un anticuerpo anti-VEGF.

8. El anticuerpo anti-HER2 de la reivindicación 7, en el que el tratamiento incluye la administración a una paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del anticuerpo anti-HER2 mientras continua la terapia con dicho anticuerpo anti-VEGF.

9. El anticuerpo anti-HER2 de la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que el anticuerpo anti-VEGF con el que se administra es el bevacizumab.

10. El anticuerpo anti-HER2 de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que la paciente es humana.

11. El anticuerpo anti-HER2 de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, que es trastuzumab.

12. El anticuerpo anti-HER2 de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, que se utiliza en un método para reducir las metástasis.

13. Un anticuerpo anti-VEGF para su utilización en un método de tratamiento en un paciente con la enfermedad del cáncer de mama caracterizado por la sobreexpresión de la proteína receptora HER2, en una paciente en la que ha fracasado la terapia previa con un anticuerpo anti-VEGF, y el tratamiento incluye la administración a la paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del anticuerpo anti-HER2 y un anticuerpo anti-VEGF.

14. El anticuerpo anti-VEGF de la reivindicación 13, en el que el tratamiento incluye la administración a una paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del anticuerpo anti-HER2 mientras continua la terapia con dicho anticuerpo anti-VEGF.

50 15. El anticuerpo anti-VEGF de la reivindicación 13 o la reivindicación 14, que es bevacizumab.

16. El anticuerpo anti-VEGF de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que la paciente es humana.

17. El anticuerpo anti-VEGF de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que el anticuerpo anti-HER2 con 55 el que se administra es trastuzumab.

18. El anticuerpo anti-VEGF de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, que se utiliza en un método para reducir las metástasis.