Uso de un anticuerpo anti-PECAM-1 en la fabricación de un medicamento para administración sistémica destinado a reprimir la metástasis o la invasividad de una célula neoplásica en un mamífero.

Terapia anti-pecam para la supresión de la metástasis

5 Campo de la invención

La invención se refiere a la identificación de un método y a composiciones relacionadas para inhibir la capacidad metastásica de células neoplásicas en un paciente. Los métodos y composiciones comprenden un PECAM-an anticuerpo anti-PECAM-1 y métodos para tratar la enfermedad usando un anticuerpo anti-PECAM-1 para modular la invasividad y el potencial metastásico de células neoplásicas.

Antecedentes de la invención

La oncogénesis se describió por Foulds (1958) como un proceso biológico de múltiples etapas, que actualmente se sabe que se produce por la acumulación de lesiones genéticas. A nivel molecular, el proceso de múltiples etapas de la tumorigénesis implica la alteración de efectos reguladores tanto positivos como negativos (Weinberg, 1989) . Se ha postulado que la base molecular de los carcinomas de colon humanos, según Vogelstein y colaboradores (1990) , implica varios oncogenes, genes supresores de tumores y genes de reparación. De forma similar, se han asociado defectos que conducen al desarrollo de retinoblastoma a otro gen supresor de tumores (Lee et al., 1987) . Se han identificado otros oncogenes y supresores de tumores adicionales en una diversidad de malignidades distintas. Desafortunadamente, sigue habiendo un número inadecuado de cánceres tratables, y los efectos del cáncer son catastróficos - más de medio millón de muertes al año sólo en los Estados Unidos.

El cáncer es fundamentalmente una enfermedad genética en la que lesiones en el ADN celular conducen a la alteración de los mecanismos normales que controlan la proliferación celular. Dos de los mecanismos de acción por los que los supresores tumorales mantienen la integridad genómica es mediante la detención celular, que permite reparar el ADN dañado, o la eliminación del ADN dañado por apoptosis (Ellisen y Haber, 1998; Evan y Littlewood, 1998) . La apoptosis, denominada de otra manera "muerte celular programada", es una red regulada cuidadosamente de acontecimientos bioquímicos que actúan como un programa de suicidio celular destinado a eliminar células dañadas irreversiblemente. La apoptosis puede desencadenarse de varias formas incluyendo unión del factor de necrosis tumoral, lesión en el ADN, eliminación de factores de crecimiento y entrecruzamiento de anticuerpos o receptores Fas. Aunque se han identificado varios genes que intervienen en el proceso apoptótico, no se han esclarecido completamente las rutas que conducen a la apoptosis. Muchos investigadores han intentado identificar nuevos genes promotores de la apoptosis con el objetivo de que dichos genes produzcan un medio para inducir la apoptosis selectivamente en células neoplásicas para tratar el cáncer en un paciente.

Una estrategia alternativa para tratar el cáncer implica la supresión de la angiogénesis con agentes tales como Endostatin™ o anticuerpos anti-VEGF. En esta estrategia, el objetivo es prevenir la vascularización adicional del tumor primario y potencialmente limitar el tamaño de las lesiones metastásicas a uno que pueda soportar la supervivencia de las células neoplásicas sin un crecimiento vascular sustancial.

La molécula de adhesión a células endoteliales/plaquetas (PECAM-1; CD31) es una proteína que se encuentra en las células endoteliales y neutrófilos, y se ha demostrado que está implicada en la migración de los leucocitos a través del endotelio. En el documento WO03055516A1 se describe la modulación de la actividad de 45 PECAM-1 para el tratamiento de afecciones cardiovasculares tales como trombosis e ictus de oclusión vascular y para el tratamiento o para reducir la aparición de trastornos de hemostasis. PECAM-1 también se ha implicado en el proceso inflamatorio y se ha notificado que el anticuerpo monoclonal anti-PECAM-1 bloquea el reclutamiento de neutrófilos in vivo. (Nakada et al. (2000) J. Immunol. 164: 452-462) . Se han presentado ratones knockout para PECAM-1 y parecen tener una migración de leucocitos, agregación plaquetaria y desarrollo vascular normal, lo que 50 implica que hay moléculas de adhesión redundantes que pueden compensar la pérdida de PECAM-1 (Duncan et al. (1999) J. Immunol. 162: 3022-3030) . Se ha notificado que anticuerpos monoclonales contra PECAM-1 bloquean la formación de tubos endoteliales murinos e indicadores relacionados de la vascularización en un modelo de trasplante de tumor (Zhou et al. (1999) Angiogenesis 3: 181-188 y en un modelo humano de trasplante de piel (Cao et al. (2002) Am. J. Physiol. Cell Physiol. 282: C1181-C1190) . Sin embargo, el papel de PECAM-1 en la 55 angiogénesis tumoral, si lo hay, aún no se ha definido.

A pesar de los esfuerzos sustanciales para inhibir el cáncer y la metástasis de tumores con estrategias antiangiogénicas, hasta la fecha no hay ningún fármaco aprobado y comercializado para tratar el cáncer únicamente mediante la inhibición de la angiogénesis. De hecho, se desconocen los papeles específicos de diversas moléculas 60 de adhesión, incluyendo PECAM-1, en los procesos de neoplasia y metástasis.

En la técnica existe la necesidad de un método y de composiciones relacionadas para inhibir el potencial metastásico de células cancerosas en pacientes. La presente invención satisface esta necesidad y proporciona aspectos relacionados deseados por los expertos en este campo.

Las referencias analizadas en el presente documento se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada del presente documento debe considerarse una admisión de que los inventores no tienen derecho a ejercer el derecho de prioridad de dicha divulgación en virtud de invención previa.

Zhou, et al., 1999, Angiogenesis, vol. 3, nº. 2, págs. 181-188, describen estudios del papel de la molécula de adhesión a células endoteliales/plaquetas (PECAM-1/CD31) en modelos de angiogénesis tumoral en ratones. Se descubrió que un anticuerpo contra PECAM-1 murina, que se había demostrado que bloqueaba in vitro la formación de tubos endoteliales murinos, inhibía el crecimiento subcutáneo y la vascularidad tumoral de tres tumores en ratones. Los autores concluyen que los resultados sugieren un posible papel para PECAM-1 en el proceso complejo de angiogénesis tumoral.

Sumario de la invención

[0010] La presente invención proporciona el uso de un anticuerpo anti-PECAM-1 en la fabricación de un medicamento para administración sistémica para reprimir la metástasis o la invasividad de una célula neoplásica en un mamífero.

En una realización, la célula neoplásica es una célula de melanoma, una célula de carcinoma de mama, 20 una célula de carcinoma de colon o una célula de carcinoma de pulmón.

En una realización, la célula neoplásica es una célula humana.

En una realización, el anticuerpo anti-PECAM-1 es un anticuerpo monoclonal.

En una realización, la célula neoplásica carece de unión a un anticuerpo anti-PECAM-1 y PECAM-1 no es detectable en dicha célula neoplásica.

En una realización, el medicamento es un medicamento para inyección intraperitoneal.

En una realización, la administración es la administración después de que se haya establecido el crecimiento del tumor en dicho mamífero.

En una realización, la administración es una administración después de que se hayan presentado células 35 tumorales en el sistema circulatorio de dicho mamífero durante al menos 7 días.

En una realización, el crecimiento tumoral comprende al menos una colonia multicelular de células neoplásicas.

[0019] En una realización, las células neoplásicas son células tumorales humanas.

En una realización, la administración es la administración de una pluralidad de dosis de dicho medicamento, en la que dicha pluralidad de dosis comprende al menos cinco dosis, administrándose cada dosis con un intervalo de al menos dos días, donde cada dosis comprende al menos 200 !g del anticuerpo anti-PECAM-1.

45 [0021] En una realización, dicho mamífero ha tenido células neoplásicas en su cuerpo durante al menos siete días antes de la administración de dicho medicamento.

Descripción

50 [0022] La presente invención se refiere al descubrimiento inesperado de que la administración sistémica de un anticuerpo que se une a PECAM-1 suprime la extensión metastásica de una amplia diversidad de tipos diferentes... [Seguir leyendo]

1. Uso de un anticuerpo anti-PECAM-1 en la fabricación de un medicamento para administración sistémica destinado a reprimir la metástasis o la invasividad de una célula neoplásica en un mamífero. 5

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la célula neoplásica es una célula de melanoma, una célula de carcinoma de mama, una célula de carcinoma de colon o una célula de carcinoma de pulmón.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que la célula neoplásica es una célula humana. 10

4. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anticuerpo anti-PECAM-1 es un anticuerpo monoclonal.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la célula neoplásica carece de unión a un anticuerpo anti15 PECAM-1 y PECAM-1 no es detectable en dicha célula neoplásica.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, en el que el medicamento es un medicamento para inyección intraperitoneal.

7. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que la administración es una administración después de que se haya determinado el crecimiento tumoral en dicho mamífero.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la administración es una administración después de que las células tumorales hayan estado presentes en el sistema circulatorio de dicho mamífero durante al menos 7 días. 25

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el crecimiento tumoral se comprende de al menos una colonia multicelular de células neoplásicas.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que las células neoplásicas son células tumorales humanas. 30

11. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la administración es una administración de una pluralidad de dosis de dicho medicamento, donde dicha pluralidad de dosis comprende al menos cinco dosis, administrándose cada dosis con una diferencia de al menos dos días, en donde cada dosis comprende al menos 200 !g del anticuerpo anti-PECAM-1.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho mamífero tiene células neoplásicas en su cuerpo durante al menos siete días antes de la administración de dicho medicamento.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden 5 excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción Literatura diferente de patentes citada en la descripción