Síntesis de un compuesto que es apropiado como intermedio en la síntesis de derivados del oxindoledioxano.

Un método para preparar un compuesto de fórmula D:**Fórmula**

que comprende las etapas de:

(a) proporcionar un compuesto de fórmula E:

y

(b) tratamiento de dicho compuesto de fórmula E, con un compuesto de la fórmulaen donde R1 es un grupo saliente apropiado, en la presencia de una base apropiada.

Síntesis de un compuesto que es apropiado como intermedio en la síntesis de derivados del oxindoledioxano

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con los métodos para sintetizar compuestos útiles como intermedios de agonistas del autoreceptor de dopamina y agonistas parciales en el receptor D2 post-sináptico de la dopamina.

Antecedentes de la invención

Hace mucho tiempo el tratamiento clínico de la esquizofrenia ha sido definido mediante la hipótesis de la dopamina de esquizofrenia, la cual sostiene que la esquizofrenia es un resultado de la hiperactividad de neurotransmisión dopaminérgica, particularmente en estructuras del cerebro límbicas tales como núcleo accumbens (el sistema de dopamina mesolímbico) . De hecho, los síntomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones, delirios, trastornos del pensamiento) se tratan con éxito con los neurolépticos, que bloquean los receptores de la dopamina. Sin embargo, dicho tratamiento se acompaña de la producción de trastornos del movimiento o disquinesias (efectos secundarios extrapirimidales) , debido al bloqueo de los receptores de la dopamina nigroestriados. Además, los neurolépticos no tratan los síntomas negativos de la esquizofrenia (retraimiento social, anhedonia, pobreza del lenguaje) que se relacionan con una relativa hipoactividad de neurotransmisión en el sistema de la dopamina mesocortical y que responden al tratamiento por agonistas de la dopamina.

Los esfuerzos para inducir la actividad antipsicótica con los agonistas del autoreceptor de dopamina han tenido éxito (Corsini et al., Adv. Biochem. Psychopharmacol. 16, 645-648, 1977; Tamminga et al., Psychiatr y 398-402, 1986) . Un método para determinar la actividad intrínseca en el receptor D2 de la dopamina se ha publicado recientemente [Lahti et al., Mol. Pharm. 42, 432-438, (1993) ]. Como se reporta, la actividad intrínseca se predice utilizando la relación de la condición "agonista de afinidad baja" (LowAg) del receptor y la condición de "agonista de afinidad alta" (HighAg) del receptor, i.e. LowAg/HighAG. Estas relaciones se correlacionan con agonista, agonista parcial, y actividades antagonistas para un compuesto dado, actividades que caracterizan una capacidad del compuesto para producir un efecto antipsicótico.

EP 771 800 se relaciona con los derivados de dioxino y su uso como agonistas de la dopamina. Los compuestos de EP 771 800 se preparan de la siguiente manera:

• El nitroguyacol sustituido apropiadamente se alquila con bromuro de alilo en el presencia de una base apropiada tal como hidruro de sodio y luego se desmetila mediante un reactivo tal como hidróxido de sodio.

• El 4-nitro-2-aliloxifeno resultante luego se alquila con glicidil tosilato o una epihalohidrina en la presencia de una base tal como hidruro de sodio y se calienta en un solvente de alto punto de ebullición tal como mesitileno o xileno para efectuar tanto la reorganización del grupo alil como la ciclación del anillo dioxano.

• El alcohol primario resultante se convierte al tosilato, mediante la reacción con cloruro de p-toluenosulfonil en la presencia de piridina o de manera alterna a un haluro mediante la reacción con tetrabromuro de carbono o tetracloruro de carbono en combinación con trifenilfosfina.

• La cadena lateral alil se convierte a una fracción de ácido acético mediante el clivaje oxidativo con permanganato de potasio y el grupo nitro se reduce a una amina con hidrógeno y paladio sobre carbono y se cicla con la lactama con ácido clorhídrico acuoso.

• Reemplazo del tosilato o haluro con una amina sustituida apropiada en algún solvente de alto punto de ebullición tal como el dimetil sulfóxido produce los compuestos de EP 771 800.

EP 771 800 describe otro oficio previo para derivados de dioxino, en particular WO 91/13872 y US 5 318 988.

EP 1 375 503 también se relaciona con el campo de derivados de dioxino y es una solicitud divisional para EP 771 800 discutida anteriormente.

Los agonistas del autoreceptor de la dopamina producen un antagonismo funcional de la neurotransmisión dopaminérgica, mediante la reducción de la activación neuronal y la inhibición de la liberación y la síntesis de la dopamina. Dado que los agonistas del autoreceptor de la dopamina son agonistas parciales en los receptores postsinápticos de la dopamina, proporcionan un nivel residual de estimulación suficiente para prevenir la producción de disquinesias. De hecho, los agonistas parciales son capaces de funcionar ya sea como agonistas o antagonistas dependiendo del nivel de estimulación dopaminérgica en una región del cerebro o tejido dado, y por lo tanto se esperaría que tengan eficacia frente a ambos síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. Por lo tanto, los agonistas novedosos de la dopamina parciales son de gran interés para el tratamiento de la esquizofrenia y los trastornos relacionados.

Resumen de la invención

Como se describe en este documento, la presente invención provee un método para preparar los intermedios sintéticos de compuestos que tienen actividad como agonistas del autoreceptor de dopamina y agonistas parciales en el receptor D2 post-sináptico de la dopamina. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de trastornos dopaminérgicos, tales como esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, hiperprolactinemia, y adicción a las drogas. Tales compuestos incluyen aquellos de fórmula 1:

o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde:

Ra es - (CH2) nfenil; y

n es 1 o 2.

Descripción detallada de ciertas modalidades

Los métodos e intermedios de la presente invención son útiles para preparar los compuestos como se describe en, por ejemplo United States patent number 5, 756, 532, en el nombre de Stack, et al, La presente síntesis es ventajosa para preparar tales compuestos sobre una gran escala utilizando reactivos fácilmente disponibles. En ciertas modalidades, los presentes compuestos generalmente se preparan de acuerdo con el Esquema I, descrito a continuación:

En el anterior Esquema I, cada uno de R1, R2, LG1, y LG2 es como se define a continuación y en clases y subclases como se describe en este documento.

En la etapa S-1, el 4-nitro catecol G se trata con un epóxido de fórmula F, donde LG1 es un grupo saliente apropiado, para formar un compuesto de fórmula E. Los grupos salientes apropiados son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, ver, "Advanced Organic Chemistr y , " Jerr y March, 5th Ed., pp. 445-448, John Wiley and Sons,

N.Y. Tales grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, sulfoniloxi, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos salientes apropiados incluyen cloro, yodo, bromo, flúor, metanosulfoniloxi (mesiloxi) , tosiloxi, trifliloxi, nitrofenilsulfoniloxi (nosiloxi) , y bromofenilsulfoniloxi (brosiloxi) . En ciertas modalidades, LG1 es un halógeno. En otras modalidades, LG1 es un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, o arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, LG1 es un halógeno. En otras modalidades, LG1 es un cloro.

El uso de sustitución nucleofílica vicario de Makosza de la reacción de hidrógeno en la etapa S-2, se realiza mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula E con el compuesto acetonitrilo sustituido apropiadamente para formar un compuesto de fórmula D. Como se define en este documento, el grupo R1 es un grupo saliente apropiado. En ciertas modalidades, R1 es -OFenil, en donde el anillo fenil es sustituido por uno o más grupos aceptores de electrones. En otras modalidades, R1 es - OFenil, en donde el anillo fenil es sustituido por un cloro. De acuerdo con otro aspecto, R1 es cloro. La reacción en la etapa S-2 se realiza en la presencia de una base apropiada. En ciertas modalidades, la base apropiada es una base fuerte. Tales bases incluyen alcóxidos metálicos e hidruros metálicos. En ciertas modalidades, la base es el ter-butóxido de potasio. En ciertas modalidades, al menos un equivalente de base se utiliza en la etapa S-2. En otras modalidades, se utilizan de aproximadamente 2 a cerca de 5... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar un compuesto de fórmula D:

que comprende las etapas de:

(a) proporcionar un compuesto de fórmula E:

y

(b) tratamiento de dicho compuesto de fórmula E, con un compuesto de la fórmula

en donde R1 es un grupo saliente apropiado, en la presencia de una base apropiada.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es un halógeno o un grupo fenoxi, en donde opcionalmente el anillo fenilo es sustituido por uno o más grupos halógeno, nitro, o éster.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 es un grupo fenioxi sustituido con halógeno.

4. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la base apropiada en la etapa (b) es 15 una base fuerte.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la base fuerte es un metal alcóxido o un hidruro metálico.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la base fuerte es el ter-butóxido de potasio.

7. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que además comprende la etapa de convertir la fracción hidroxilo libre de dicho compuesto de fórmula D, en un grupo saliente apropiado, para proporcionar un compuesto de fórmula C:

en donde LG2 es un grupo saliente apropiado.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde LG2 es el tosilo.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la etapa de conversión de la fracción hidroxilo libre de dicho compuesto de fórmula D en un grupo saliente apropiado, se realiza en la presencia de una base apropiada.

10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la base apropiada es la trietilamina.

11. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, que además comprende la etapa de tratamiento del compuesto de fórmula C con bencilamina para formar un compuesto B:

12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el compuesto de fórmula C, se trata con aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes de bencilamina.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, que además comprende la etapa de hidrólisis del grupo nitrilo del compuesto B, para formar un compuesto de fórmula A:

en donde R2 es un grupo protector carboxilato.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde R2 es un éster alifático C1-6 opcionalmente sustituido o un aril éster opcionalmente sustituido.

15. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R2 es metilo, etilo, propilo, o isopropilo.

16. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, que además comprende la etapa de reducción del grupo nitro del compuesto de fórmula A, para formar un compuesto I:

17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la reducción se realiza mediante la hidrogenación en la 10 presencia de un catalizador apropiado.

18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el catalizador apropiado es un catalizador de platino, Fe/HCl o Sn/HCl.

19. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el catalizador apropiado es el óxido de platino.

20. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, que además comprende la etapa de 15 tratamiento del compuesto I con ácido fumárico para formar el compuesto I-a: