Sal fumarato de (alfaS,betaR)-6-bromo-alfa-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-alfa-1-naftalenil-beta-fenil-3-quinolinetanol.

Sal fumarato de (aS, bR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-b-fenil-3-quinolinetanol.

Sal fumarato de (alfaS, betaR) -6-bromo-alfa-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-alfa-1-naftalenil-beta-fenil-3-quinolinetanol

La presente invención se refiere a la sal fumarato de (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1naftalenil-β-fenil-3-quinolinetanol, en particular al (2E) -2-butanodioato de (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinetanol (1:1) ; a composiciones farmacéuticas que comprenden dicha sal fumarato, a la preparación de la sal y las composiciones farmacéuticas.

El 6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinetanol y formas estereoisoméricas del mismo se dan a conocer en el documento WO 2004/011436 como agentes antibacterianos útiles para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patogénicas tales como Mycobacterium (M.) tuberculosis, M. bovis, M. avium y M. marinum.

El enantiómero (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinetanol corresponde al compuesto 12 (o al enantiómero A1) del documento WO 2004/011436 y es un compuesto preferido para tratar enfermedades micobacterianas, en particular tuberculosis.

Se ha encontrado que la sal fumarato de (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3

quinolinetanol es no higroscópica y estable. Debido a su solubilidad en agua y a su velocidad de disolución, una composición farmacéutica que comprenda dicha sal puede obtenerse con una biodisponibilidad aceptable.

Por tanto, la presente invención se refiere a la sal fumarato de (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinetanol, en particular (2E) -2-butenodioato de (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2

metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinetanol (1:1) , representado por la siguiente fórmula:

La sal fumarato de la presente invención puede prepararse haciendo reaccionar la correspondiente base libre con 30 ácido fumárico en presencia de un disolvente adecuado, tal como isopropanol.

La presente sal muestra actividad contra micobacterias incluyendo cepas resistentes a fármacos, en particular Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. leprae y M. marinum, especialmente contra Mycobacterium tuberculosis, incluyendo cepas de M. tuberculosis resistentes a fármacos. La sal muestra actividad contra cepas de

micobacterias activas, sensibles y susceptibles y cepas de micobacterias latentes, durmientes y persistentes.

El término “resistente a fármacos”, como se usa anteriormente en la presente memoria o más adelante en la presente memoria, es un término bien entendido por los especialistas en la microbiología. Una micobacteria resistente a fármacos es una micobacteria que ya no es susceptible a al menos un fármaco anteriormente eficaz o 40 que ha desarrollado la capacidad de soportar el ataque antibiótico de al menos un fármaco anteriormente eficaz. Una cepa resistente a fármacos puede transferir esa capacidad de resistencia a su progenie. Dicha resistencia puede deberse a mutaciones genéticas aleatorias en la célula bacteriana que alteran su sensibilidad a un fármaco individual o a diferentes fármacos. La tuberculosis MDR es una forma específica de tuberculosis resistente a fármacos debida a una bacteria resistente al menos a isoniazida y rifampicina (con o sin resistencia a otros

45 fármacos) , que son actualmente los dos fármacos anti-TB más potentes. Por tanto, siempre que se use anteriormente en la presente memoria o en adelante en la presente memoria, “resistente a fármacos” incluye multirresistente a fármacos.

El Mycobacterium tuberculosis da como resultado más de 2 millones de muertes al año y es la causa principal de

50 mortalidad en personas infectadas por VIH. A pesar de décadas de programas de control de la tuberculosis (TB) , aproximadamente 2.000 millones de personas están infectadas por M. tuberculosis, aunque asintomáticamente. Aproximadamente un 10 % de estos individuos están en riesgo de desarrollar TB activa durante su vida. Existe por tanto una gran necesidad de fármacos para tratar la TB activa. La epidemia global de TB está alimentada por la

infección de pacientes de VIH con TB y el aumento de cepas de TB multirresistentes a fármacos (MDR-TB) . La reactivación de TB latente es un alto factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad y da cuenta de un 32 % de las muertes de individuos infectados por VIH. Para controlar la epidemia de TB, existe la necesidad de descubrir nuevos fármacos que puedan eliminar también los bacilos durmientes o latentes. La TB durmiente puede reactivarse 5 para causar la enfermedad por varios factores como la supresión de la inmunidad del hospedador mediante el uso de agentes inmunosupresores como anticuerpos contra factor de necrosis tumoral α o interferón y. En el caso de pacientes positivos de VIH, el único tratamiento profiláctico disponible para TB latente es un régimen de dos a tres meses de rifampicina y pirazinamida. La eficacia del régimen de tratamiento aún no está clara y además la duración de los tratamientos es una limitación importante en entornos de recursos limitados. Por ello, existe la necesidad dramática de identificar nuevos fármacos que puedan actuar como agentes quimioprofilácticos para individuos que albergan bacilos de TB latentes. Los bacilos tuberculosos entran en individuos sanos por inhalación y son fagocitados por los macrófagos alveolares de los pulmones. Esto conduce a una potente respuesta inmunitaria y a la formación de granulomas, que consisten en macrófagos infectados por M. tuberculosis rodeados por linfocitos T. Después de un periodo de 6-8 semanas, la respuesta inmunitaria del hospedador causa la muerte de las células

infectadas por necrosis y la acumulación de material caseoso con ciertos bacilos extracelulares, rodeado por macrófagos, células epitelioides y capas de tejido linfoide en la periferia. En el caso de individuos sanos, la mayoría de las micobacterias se eliminan en estos entornos, pero una pequeña proporción de bacilos sobrevive y se cree que existen en estado hipometabólico no replicante y que son tolerantes a la eliminación por fármacos anti-TB como isoniazida. Estos bacilos pueden permanecer en entornos fisiológicos alterados incluso durante toda la vida del individuo sin mostrar síntomas clínicos de enfermedad. Sin embargo, en el 10 % de los casos, estos bacilos latentes pueden reactivarse causando la enfermedad. Una de las hipótesis sobre el desarrollo de estas bacterias persistentes es el entorno fisiopatológico de las lesiones humanas, a saber, una tensión de oxígeno reducida, limitación de nutrientes y pH ácido. Estos factores se han postulado para volver a estas bacterias fenotípicamente tolerantes a los fármacos antimicobacterianos principales.

La actividad antimicobacteriana de la base libre se describe en el documento WO 2004/011436.

Debido a la actividad antimicobacteriana, el presente compuesto es útil en el tratamiento de una infección micobacteriana. En general, el compuesto de la presente invención puede ser útil en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados por micobacterias. Por lo tanto, el presente compuesto puede usarse como medicamento. En particular, el compuesto de la presente invención puede usarse como medicamento para tratar o prevenir una infección micobacteriana. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración a sujetos infectados por micobacterias, en particular por Mycobacterium tuberculosis, de una cantidad eficaz para combatir la infección micobacteriana. En particular, el presente compuesto puede usarse en la fabricación de un

medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección micobacteriana, preferiblemente para el tratamiento de una infección por Mycobacterium tuberculosis.

En vista de la utilidad del presente compuesto, se proporciona también un método de tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, o un método de prevención de mamíferos de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen una infección micobacteriana, especialmente una infección por Mycobacterium... [Seguir leyendo]

1. Sal fumarato de (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinetanol.

2. (2E) -2-butenodioato de (αS, βR) -6-bromo-α-[2- (dimetilamino) etil]-2-metoxi-α-1-naftalenil-β-fenil-3-quinolinetanol (1:1) .

3. Un compuesto que tiene la siguiente estructura:

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso como medicamento.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso como medicamento para tratar o 15 prevenir una infección micobacteriana.

6. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

20 7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que la composición es adecuada para administración oral.

8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6 o 7, en la que la composición es una composición sólida.

25 9. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que comprende adicionalmente un agente humectante.

10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que el agente humectante es un éster de ácido

graso de polietilenglicol y sorbitán. 30

11. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, que comprende, en peso basado en el peso total de la composición:

(a) de 5 a 50 % de ingrediente activo; 35

(b) de 0, 01 a 5 % de un agente humectante;

(c) de 40 a 92 % de un diluyente; 40 (d) de 0, 1 a 5 % de un deslizante.

12. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en la que la composición está en forma de comprimido.

45 13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, que comprende, en peso basado en el peso total del núcleo del comprimido:

(a) de 5 a 50 % de ingrediente activo; 50 (b) de 0, 01 a 5 % de un agente humectante;

(c) de 40 a 92 % de un diluyente;

(d) de 0 a 10 % de un polímero;

(e) de 2 a 10 % de un disgregante;

(f) de 0, 1 a 5 % de un deslizante; 5

(g) de 0, 1 a 1, 5 % de un lubricante.

14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12 o 13, que tiene la siguiente composición:

ingrediente activo 120, 89 mg (es decir, 100 mg de base equivalente) lactosa monohidratada (malla 200) 152, 91 mg almidón de maíz 66 mg hipromelosa 2910 de 15 mPa.s 8 mg polisorbato 20 1 mg celulosa microcristalina 82, 2 mg croscarmelosa de sodio 23 mg dióxido de silicio coloidal 1, 4 mg estearato de magnesio 4, 6 mg

15. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, que está recubierta con película.

16. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 15 12 a 15, que comprende las siguientes etapas:

(i) combinación en seco del ingrediente activo y parte del diluyente;

(ii) preparación de una disolución aglutinante disolviendo el aglutinante y el agente humectante en el disolvente de la 20 disolución aglutinante;

(iii) pulverización de la disolución aglutinante obtenida en la etapa (ii) sobre la mezcla obtenida en la etapa (i) ;

(iv) secado del polvo húmedo obtenido en la etapa (iii) seguido de tamizado y opcional mezclado; 25

(v) mezclado de la parte restante del diluyente, el disgregante y el deslizante opcional con la mezcla obtenida en la etapa (iv) ;

(vi) adición opcional del lubricante a la mezcla obtenida en la etapa (v) ; 30

(vii) compresión de la mezcla obtenida en la etapa (vi) hasta un comprimido;

(viii) recubrimiento opcional con película del comprimido obtenido en la etapa (vii) .

17. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que comprende las siguientes etapas:

(i) combinación en seco del ingrediente activo y parte del diluyente; 40 (ii) preparación de una disolución de granulación que contiene opcionalmente el aglutinante y el agente humectante;

(iii) pulverización de la disolución de granulación obtenida en la etapa (ii) sobre la mezcla obtenida en la etapa (i) ;

(iv) secado del granulado húmedo obtenido en la etapa (iii) seguido de tamizado y opcional mezclado; 45

(v) mezclado de la parte restante del diluyente, el disgregante, el deslizante opcional y opcionalmente el aglutinante y el agente humectante con la mezcla obtenida en la etapa (iv) ;

(vi) adición opcional del lubricante a la mezcla obtenida en la etapa (v) ; 50

(vii) compresión de la mezcla obtenida en la etapa (vi) hasta un comprimido;

(viii) recubrimiento opcional con película del comprimido obtenido en la etapa (vii) .

18. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un medicamento

para el tratamiento o la prevención de una infección micobacteriana. 5

19. Uso de un compuesto según la reivindicación 18, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección micobacteriana.

20. Uso de un compuesto según la reivindicación 18 o 19, para la preparación de un medicamento para el 10 tratamiento de una infección micobacteriana, en el que el medicamento se administra a un sujeto alimentado.

21. Proceso para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se hace reaccionar la correspondiente base libre con ácido fumárico en presencia de un disolvente adecuado.

22. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en el que la infección micobacteriana es una infección por Mycobacterium tuberculosis.