SAL DE 4-[[4-[[4-(2-CIANOETENIL)-2,6-DIMETILFENIL]AMINO]-2-PIRIMIDINIL]AMINO]BENZONITRILO.

Una composición farmacéutica sólida que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) un N-óxido o una de sus formas estereoquímicamente isoméricas.

Sal de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida que comprende la sal clorhidrato de 4-[[4- [[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo y a su preparación. WO 03/16306 describe derivados de pirimidina que inhiben la replicación del VIH entre los cuales se encuentra 4-[[4- [[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo y sus sales farmacéuticamente aceptables. WO 04/0162581 describe procesos para preparar 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2pirimidinil]amino]benzonitrilo. El 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, en particular el isómero E, tiene una actividad inhibidora de la replicación del VIH excelente contra el VIH natural así como contra cepas del VIH resistentes y multirresistentes a fármacos (es decir, cepas que se han vuelto resistentes a fármaco(s) conocido(s) en la técnica). Por lo tanto, el compuesto tiene potencial como candidato para el desarrollo un medicamento para tratar la infección por VIH. Sin embargo, una actividad farmacológica elevada, un buen perfil farmacológico, no es el único factor que determina la posibilidad de emplear un compuesto como fármaco. Un fármaco candidato bueno preferentemente también debería ser tanto química como físicamente estable, debería tener un perfil de toxicidad aceptable y debería tener una biodisponibilidad aceptable. La biodisponibilidad del compuesto afecta a la dosis del compuesto requerida para la administración para alcanzar una concentración terapéuticamente eficaz de compuesto en el paciente. Los compuestos con una biodisponibilidad baja necesitan administrarse en dosis mayores que los compuestos con una biodisponibilidad mayor. Las posibles consecuencias de requerir dosis mayores pueden comprender: un mayor riesgo de padecer efectos adversos; un aumento en el tamaño de la forma farmacéutica; un aumento en la frecuencia de administración. Estos factores pueden influir en la adherencia a la terapia antirretroviral. La adherencia a la terapia es uno de los factores más importantes que afectan a la eficacia del tratamiento del VIH. Un aumento de la frecuencia de dosificación y un aumento del tamaño de las pastillas pueden hacer que disminuya la adherencia a la terapia y, por lo tanto, a que la terapia sea menos eficaz. Por consiguiente, cuando se diseña un medicamento para el tratamiento del VIH es preferible tener un compuesto activo con una biodisponibilidad aceptable. La biodisponibilidad de un compuesto destinado a la administración oral depende de la solubilidad del compuesto en agua así como también de la permeabilidad del compuesto (su capacidad para ser absorbido a través de la membrana intestinal). Una infraestructura científica para clasificar sustancias farmacéuticas en función de su solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal es el sistema de clasificación de biofármacos o BCS (por sus siglas en inglés). De acuerdo con el BCS, las sustancias farmacéuticas se clasifican como se indica a continuación: Clase 1: solubilidad alta permeabilidad alta Clase 2: solubilidad baja permeabilidad alta Clase 3: solubilidad alta permeabilidad baja Clase 4: solubilidad baja permeabilidad baja Los compuestos con una solubilidad baja o una permeabilidad baja (clase 2 a 4) pueden presentar una baja biodisponibilidad cuando se administran por vía oral. El 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo como base libre se puede clasificar como un compuesto de la clase 2 de BCS y, por lo tanto, tiene una baja solubilidad en agua. El 4-[[4-[[4-(2cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo no solo exhibe una baja solubilidad en agua, sino que también en un entorno ácido. Por consiguiente, cuando se administra por vía oral en una forma farmacéutica sólida convencional, cabe esperar que tenga una baja biodisponibilidad. 2   A la hora de hacer frente a un compuesto de clase 2 del BCS destinado a la administración oral, un experto en la tecnología farmacéutica optaría por explorar las posibilidades para mejorar la solubilidad del compuesto, por ejemplo, preparando una sal adecuada. Para el 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo también se siguió esta ruta. Las sales preparadas parecían presentar únicamente una solubilidad ligeramente mejorada en agua y en HCl. Las sales preparadas seguían perteneciendo a la clase 2 del BCS. Por lo tanto, también cabría esperar que las sales preparadas tuvieran una baja biodisponibilidad. Inesperadamente, se ha descubierto que la sal clorhidrato de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2pirimidinil]amino]benzonitrilo, en particular su isómero E, tiene una biodisponibilidad in vivo significativamente mejorada en comparación con la base libre. De hecho, la presente sal administrada como una forma farmacéutica sólida tiene una biodisponibilidad in vivo que es comparable con la biodisponibilidad de la base libre administrada como una solución oral de PEG 400. Debido a su mayor biodisponibilidad in vivo, la sal clorhidrato se puede formular sin necesidad de emplear técnicas de formulación complejas. También se descubrió que la sal clorhidrato de la presente invención no era higroscópica, y era química y físicamente estable en condiciones de humedad y temperatura diferentes. Descripción de las figuras La Figura 1 es un espectro IR de la Forma polimórfica A de (E)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2pirimidinil]amino]benzonitrilo.HCl La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma polimórfica A de (E)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)- 2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo.HCl. La Figura 3 es un espectro IR del estado seco de la Forma polimórfica B de (E)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo.HCl. La Figura 4 es un patrón de difracción de rayos X en polvo del estado seco de la Forma polimórfica B de (E)-4-[[4- [[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo.HCl. La Figura 5 es un espectro IR de la Forma polimórfica C de (E)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2pirimidinil]amino]benzonitrilo.HCl. La Figura 6 es un patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma polimórfica C de (E)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)- 2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo. HCl. La Figura 7 es un espectro IR de la Forma pseudopolimórfica D de (E)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo. HCl La Figura 8 es un patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma pseudopolimórfica D de (E)-4-[[4-[[4-(2cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo.HCl. Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a la sal clorhidrato (HCl) de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2pirimidinil]amino]benzonitrilo, un N-óxido o una forma estereoquímicamente isomérica de esta. Por lo tanto, la presente invención se refiere en particular a un compuesto de fórmula (I) 3   un N-óxido o una forma estereoquímicamente isomérica de este. Las formas de N-óxido del presente compuesto de fórmula (I) deben comprender los compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno terciarios están oxidados en forma del denominado N-óxido. El término formas estereoquímicamente isoméricas, como se utiliza anteriormente en la presente, define todas las formas estereoisoméricas posibles que el compuesto de fórmula (I) y los N-óxidos pueden poseer. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química del compuesto denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, así como también cada una de las formas isoméricas individuales del compuesto de fórmula (I) y sus N-óxidos sustancialmente exenta de los otros isómeros. Obviamente, se pretende que las formas estereoquímicamente isoméricas del compuesto de fórmula (I) queden incluidas dentro del alcance de esta invención. El compuesto de fórmula (I) puede existir en 2 configuraciones estereoquímicas del doble enlace de la cadena cianoetenilo, es decir, la configuración E (del alemán Entgegen) (isómero E) y la Z (del alemán Zusammen) (isómero Z). Un experto en la técnica estará familiarizado con los términos E y Z. Una realización particular del compuesto de fórmula (I) es el isómero E, es decir, un compuesto de fórmula (I-a) Otra realización particular del compuesto de fórmula (I) es el isómero Z, es decir, un compuesto de fórmula (I-b) Cuando se hace referencia en la presente al isómero E, esto quiere decir que se trata del isómero E puro o cualquier mezcla isomérica... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica sólida que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) un N-óxido o una de sus formas estereoquímicamente isoméricas. 2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I-a) 3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto de fórmula (I-a) es la Forma polimórfica A caracterizada por picos de difracción de rayos X en polvo en las posiciones dostheta 9.7°± 0.2°, 13.5°± 0.2° y 15.0°± 0.2°. 4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, donde la Forma polimórfica A se caracteriza además por picos de difracción de rayos X en polvo en las posiciones dos-theta 9.1°± 0.2°, 11.0°± 0.2°, 14.6°± 0.2°, 22.0°± 0.2°, 25.0°± 0.2°, 25.3°± 0.2° y 26.7°± 0.2°. 5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto de fórmula (I-a) es la Forma polimórfica B (estado seco) caracterizada por picos de difracción de rayos X en polvo en las posiciones dos-theta 4.5°± 0.2°, 8.8°± 0.2° y 12.5°± 0.2°. 6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, donde la Forma polimórfica B se caracteriza además por picos de difracción de rayos X en polvo en las posiciones dos-theta 10.3°± 0.2°, 14.7°± 0.2°, 20.6°± 0.2°, 22.2°± 0.2° y 26.1°± 0.2°. 7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto de fórmula (I-a) es la Forma polimórfica C caracterizada por picos de difracción de rayos X en polvo en las posiciones dostheta 11.9°± 0.2°, 14.3°± 0.2° y 22.3°± 0.2°. 8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, donde la Forma polimórfica C se caracteriza además por picos de difracción de rayos X en polvo en las posiciones dos-theta 12.8°± 0.2°, 18.5°± 0.2°, 21.2°± 0.2°, 24.3°± 0.2° y 26.0°± 0.2°. 9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto de fórmula (I-a) es la Forma polimórfica D caracterizada por picos de difracción de rayos X en polvo en las posiciones dostheta 6.6°± 0.2°, 11.6°± 0.2° y 17.1°± 0.2°. 10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, donde la Forma polimórfica D se caracteriza además por picos de difracción de rayos X en polvo en las posiciones dos-theta 15.0°± 0.2°, 19.2°± 0.2°, 20.5°± 0,2°, 21.6°± 0.2° y 29.8°± 0.2°. 29   11. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 donde el compuesto de fórmula (I-a) es la Forma polimórfica A caracterizada por un espectro de FTIR con bandas de absorción a aproximadamente 2217, 1652, 1497, 1435, 1338, 1199 y 550 cm -1 . 12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, donde la Forma polimórfica A se caracteriza además por un espectro de FTIR con bandas de absorción a 1631, 1596, 1537, 1504, 1249, 1214, 1179 , 1152 y 1070 cm -1 . 13. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición es adecuada para la administración oral. 14. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende además un agente humectante. 15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, donde el agente humectante es Tween. 16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15 que comprende los siguientes porcentajes en peso en función del peso total de la composición: (a) de un 5 a un 50% de principio activo; (b) de un 0.01 a un 5% de un agente humectante; (c) de un 40 a un 92% de un diluyente; (d) de un 0.1 a un 5% de un deslizante. 17. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición está en forma de un comprimido. 18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 que está recubierta con una película. 19. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 17 que tiene la siguiente composición en peso en función del peso total del núcleo del comprimido: (a) de un 5 a un 50% de principio activo; (b) de un 0.01 a un 5% de un agente humectante; (c) de un 40 a un 92% de un diluyente; (d) de un 0 a un 10% de un polímero, (e) de un 2 a un 10% de un disgregante; (f) de un 0.1 a un 5% de un deslizante; (g) de un 0.1 a un 1.5% de un lubricante. 20. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende una cantidad de principio activo que es equivalente a 25 mg de la base libre correspondiente (equivalente de base).   21. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, 11 ó 12, donde la composición farmacéutica es un comprimido que comprende un núcleo de comprimido que tiene la siguiente composición: Compuesto de fórmula (I-a) 27.5 mg (es decir, 25 mg de equivalente de base) Lactosa monohidratada 242.0 mg Hipromelosa 2910 de 15 mPa.s 5.6 mg Polisorbato 20 1.4 mg Celulosa microcristalina 52.5 mg Croscarmelosa sódica 17.5 mg Dióxido de silicio coloidal 1.05 mg Estearato de magnesio 2.45 mg 22. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, 11 ó 12, donde la composición farmacéutica es un comprimido que comprende un núcleo de comprimido que tiene la siguiente composición: Compuesto de fórmula (I-a) 27.5 mg (es decir, 25 mg de equivalente de base) Lactosa monohidratada 55.145 mg Polivinilpirrolidona 3.25 mg Polisorbato 20 0.35 mg Celulosa microcristalina silicificada 16.605 mg Croscarmelosa sódica 6.05 mg Estearato de magnesio 1.10 mg 23. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 que comprende una cantidad de principio activo que es equivalente a 50 mg de la base libre correspondiente (equivalente de base). 24. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, 11 ó 12, donde la composición farmacéutica es un comprimido que comprende un núcleo de comprimido que tiene la siguiente composición: Compuesto de fórmula (I-a) 55 mg (es decir, 50 mg de equivalente de base) Lactosa monohidratada 214.5 mg Hipromelosa 2910 de 15 mPa.s 5.6 mg Polisorbato 20 1.4 mg Celulosa microcristalina 52.5 mg Croscarmelosa sódica 17.5 mg Dióxido de silicio coloidal 1.05 mg Estearato de magnesio 2.45 mg 25. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 que comprende una cantidad de principio activo que es equivalente a 75 mg de la base libre correspondiente (equivalente de base). 26. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, 11 ó 12, donde la composición farmacéutica es un comprimido que comprende un núcleo de comprimido que tiene la siguiente composición: 31   Compuesto de fórmula (I-a) 82.5 mg (es decir, 75 mg de equivalente de base) Lactosa monohidratada 165.435 mg Polivinilpirrolidona 9.75 mg Polisorbato 20 1.05 mg Celulosa microcristalina silicificada 49.815 mg Croscarmelosa sódica 18.15 mg Estearato de magnesio 3.30 mg 27. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 que comprende una cantidad de principio activo que es equivalente a 100 mg de la base libre correspondiente (equivalente de base). 28. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, 11 ó 12, donde la composición farmacéutica es un comprimido que comprende un núcleo de comprimido que tiene la siguiente composición: Compuesto de fórmula (I-a) 110 mg (es decir, 100 mg de equivalente de base) Lactosa monohidratada 159.5 mg Hipromelosa 2910 de 15 mPa.s 5.6 mg Polisorbato 20 1.4 mg Celulosa microcristalina 52.5 mg Croscarmelosa sódica 17.5 mg Dióxido de silicio coloidal 1.05 mg Estearato de magnesio 2.45 g 29. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 que comprende una cantidad de principio activo que es equivalente a 150 mg de la base libre correspondiente (equivalente de base). 30. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, 11 ó 12, donde la composición farmacéutica es un comprimido que comprende un núcleo de comprimido que tiene la siguiente composición: Compuesto de fórmula (I-a) 165 mg (es decir, 150 mg de equivalente de base) Lactosa monohidratada 330.87 mg Polivinilpirrolidona 19.5 mg Polisorbato 20 2.1 mg Celulosa microcristalina silicificada 99.63 mg Croscarmelosa sódica 36.30 mg Estearato de magnesio 6.6 mg 31. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, siempre que la composición no contenga emtricitabina ni diisoproxilfumarato de tenofovir a la vez. 32. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, siempre que la composición no contenga uno o más inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa ni/o uno o más inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa. 33. El uso de un compuesto de fórmula (I) como el definido en la reivindicación 1 o de fórmula (I-a) como el definido en la reivindicación 2 para la fabricación de un composición de acuerdo con cualquiera de las 32   reivindicaciones 1 a 32 para tratar o prevenir la infección por el VIH. 34. El proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como el definido en la reivindicación 1 caracterizado por hacer reaccionar la base libre correspondiente con ácido clorhídrico en presencia de un ácido adecuado. 35. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 34, donde el ácido adecuado es el ácido acético. 36. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 34 ó 35, donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I-a) como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, 11 ó 12. 37. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 32, donde el compuesto de fórmula (I-a) tiene un tamaño de partícula inferior a 50 µm. 38. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 37, donde el compuesto de fórmula (I-a) tiene un tamaño de partícula inferior a 25 µm. 39. Una partícula de un compuesto de fórmula (I-a) como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, teniendo dicha partícula un tamaño de partícula inferior a 50 µm. 40. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 39, donde la partícula tiene un tamaño de partícula inferior a 25 µm. 41. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 40, donde la partícula tiene un tamaño de partícula inferior a 20 µm. 42. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 41, donde la partícula tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 15 µm o inferior. 43. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 42, donde la partícula tiene un tamaño de partícula de entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 15 µm. 44. Una partícula de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 43, donde el compuesto de fórmula (Ia) es como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 11 ó 12. 33   34     36   37   38   39     41