S-TRIAZOLIL ALFA-MERCAPTOACETANILIDAS COMO INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA DEL VIH.

S-triazolil alfa-mercaptoacetanilidas como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH. Campo de la invención El campo de la invención es el de los inhibidores enzimáticos y de la utilización de inhibidores enzimáticos para el tratamiento de enfermedades. Más particularmente, la invención se refiere a la inhibición in vitro e in vivo de la transcriptasa inversa de VIH como procedimiento de tratamiento de la Infección por el VIH. Antecedentes de la invención Numerosos tratamientos para el VIH son conocidos en la técnica, y entre otros compuestos farmacéuticamente activos, los inhibidores de la transcriptasa inversa han proporcionado efecto terapéutico importante a muchos pacientes infectados por el VIH. Por ejemplo, lamivudina (3TC) o zidovudina (AZT) son medicamentos antirretrovíricos relativamente bien tolerados. Sin embargo, numerosas cepas víricas han surgido recientemente con notable resistencia contra estos compuestos. Para superar la resistencia en por lo menos algún grado, pueden administrarse nuevos inhibidores tipo nucleósido (solos o en combinación con otros inhibidores de tipo nucleósido) y medicamentos alternativos ejemplificativos incluyen estavudina (d4T), didanosina (ddI), Combivir (marca para una combinación de lamivudina y zidovudina) y Trizivir (marca para una combinación de 3TC, AZT y abacavir). Lamentablemente, el desarrollo de la resistencia a un inhibidor-tipo nucleósido suele ir acompañado del desarrollo de un grado de resistencia a otro inhibidor tipo nucleósido, necesitando frecuentemente un conmutador a una clase diferente de medicamento. En tales casos, un paciente puede recibir un inhibidor de la proteasa (por ejemplo, saquinavir, indinavir, nelfinavir, etc.), por lo general en combinación con otros antirretrovíricos agentes. Sin embargo, el régimen de administración relativamente complejo de tales combinaciones a menudo resulta un reto organizativo y financiero para muchos pacientes, y la observancia es frecuentemente menor que la deseable. Más recientemente, el tratamiento del VIH se ha centrado en politerapias que conllevan la administración de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa con inhibidores de proteasas y con inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, y combinaciones triples de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa e inhibidores de proteasas. Lamentablemente, las politerapias de inhibidores de proteasas con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa son a menudo mal tolerados y con frecuencia conducen a una finalización prematura de la terapia. Por lo tanto, la mayoría de los tratamientos de combinación actuales incluyen una combinación de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa e inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Los inhibidores no nucleosídicos (por ejemplo, nevirapina, delavirdina y efavirenz) son un grupo estructuralmente heterogéneo de compuestos que se cree a enlazar en una cavidad no nucleosídica de las transcriptasas inversas. Aumentan significativamente la eficacia antivírica cuando se administran junto con inhibidores nucleosídicos. Mientras que los inhibidores no nucleosídicos parecen proporcionar una nueva clase prometedora de medicamentos antivíricos, continúa habiendo varios inconvenientes. El coste de los inhibidores no nucleosídicos actualmente conocidos es relativamente alto, y una sola mutación en las transcriptasas inversas víricas puede producir una resistencia cruzada contra una amplia clase de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos. Por lo tanto, urge proporcionar nuevos inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa que tengan potentes efectos antivíricos, especialmente contra cepas mutantes del VIH que presentan resistencia contra inhibidores de transcriptasa inversa no nucleotídicos actualmente conocidos. El virus VIH tiene una frecuencia relativamente alta de mutación, que a menudo conduce a la resistencia a los tratamientos actuales. Se han realizado estudios para identificar el espectro de mutaciones en las proteínas de RT de virus aislados de pacientes en los que habían fracasado terapias con la participación de por lo menos un INNTR y los resultados demostraron que el mutante K103N fue el más predominante para los pacientes que toman efavirenz, mientras Y181C era predominante para los pacientes que toman nevirapina. Otras mutaciones individuales incluyen K101E, G190S/A/E e Y188L/C. Algunas de las mutaciones dobles más frecuentes en los pacientes en los que falla efavirenz incluyen K103N-P225H, K103N-V108I, K103N-K101Q, K103N-L100I, K103N-F227L, V106I-Y188L, K103N- Y188L y K103N-G190A. Resulta necesario proporcionar nuevas composiciones y procedimientos para la inhibición de estas y otras transcriptasas inversas mutantes. La presente solicitud se refiere al trabajo dado a conocer anteriormente en las solicitudes en cotitularidad PCT/US02/26186, presentadas el 23 de agosto de 2002, no publicadas y PCT/US03/27433, presentada el 22 de agosto de 2003, que se publicó como documento WO 2004/030611 el 15 de abril de 2004, patente US nº 5.939.462 de Connell et al. da a conocer un gran número de heterociclos sustituidos, útiles como antagonistas del receptor NPY5, algunos de las cuales son S-triazolil mercaptoacetanilidas similares a la estructura general 1 a continuación. Simoneau et al., en la publicación internacional de patente WO 2004/050643, da a conocer tetrazoles y pocos triazoles que tienen estructuras similares a las de la presente invención, con actividad inhibidora de transcriptasa inversa. 2 E09170772 29-12-2011   Breve descripción Se ha descubierto que la transcriptasa inversa (RT) del VIH puede ser inhibida por una clase selecta de S-triazolil mercaptoacetanilidas representadas por la estructura general 1. Sorprendentemente, algunos de estos compuestos pudieron inhibir varias RT mutadas, incluyendo K103N, Y181C e Y188L. En la fórmula 1, R 1 es halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, en la que los grupos alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, opcionalmente pueden estar sustituidos, preferentemente con uno o más halógenos. R 3 es H o metilo y el sustituyente R 0 es H, halógeno, CF3, alcoxi inferior o alquiltio inferior. Q es CO2H, SO3H, CONR'R" o SO2NR"R", en las que R' y R" son independientemente H, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con uno o más grupos OR, CO2R, NHR, NR2 o CF3 en los que R es H o alquilo inferior o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados forman un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 eslabones. P es un anillo aromático o heteroaromático que tiene sustituyentes como se describe con más detalle a continuación. Por lo tanto, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como productos intermedios para la síntesis de compuestos de fórmula 1. Descripción detallada El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un radical de hidrocarburo cíclico, ramificado o lineal en que todos los enlaces carbono-carbono son enlaces sencillos, y el término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo de uno a diez átomos de carbono. El término "cicloalquilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo cíclico o policíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono. Un grupo de cicloalquilo puede estar formado por varios anillos condensados en los que uno de los anillos distales puede ser aromático (por ejemplo, indano-2-ilo, tetrahidronaft-1-ilo, etc.). Asimismo, el término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un radical hidrocarburo cíclico, ramificado o lineal en que uno o más de los enlaces de carbono-carbono es un enlace doble, y el la expresión "alquenilo inferior" se refiere a grupos alquenilo de uno a diez átomos de carbono. El término "cicloalquenilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo cíclico o policíclico que contiene 3 a 15 carbonos, en el que uno o más de los enlaces carbono-carbono es un doble enlace. Un grupo de cicloalquenilo puede estar formado por múltiples anillos condensados en el que uno de los anillos distales puede ser aromático (por ejemplo, inden-2-ilo, 1,2-dihidronaft-1-ilo, etc.). Asimismo, el término "alquinilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo o alquenilo, como se definió anteriormente, en el que por lo menos un enlace carbono-carbono se ha reemplazado por un triple enlace. La expresión "alquinilo inferior" por lo tanto incluye grupos alquinilo con uno a diez átomos de carbono. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alcoxi" se refiere a un grupo -OR, en el que R es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquil inferior o heteroaril-alquilo... [Seguir leyendo]