Un compuesto para su uso en un método para tratar o prevenir úlcera digestiva,

siendo el compuesto un inhibidor de xantina oxidasa distinto de purina que es un derivado de ácido carboxílico de la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo:

en la que los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:

R1: H o halógeno, R2: -CN, -NO2, halógeno-alquilo C1-6 lineal o ramificado o -CO-alquilo C1-6 lineal o ramificado, A: alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, -Y-cicloalquilo, -Y-grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, -Y-grupo heterocíclico saturado que contiene oxígeno, -Y-arilo opcionalmente condensado o -Y-heteroarilo; en el que el alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y el alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 8 átomos de carbono puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo G1; y el cicloalquilo, el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno y el grupo heterocíclico saturado que contiene oxígeno pueden estar sustituidos con de 1 a 4 grupos iguales o diferentes seleccionados entre alquilo C1-6 lineal o ramificado y el siguiente grupo G1; y el arilo opcionalmente condensado y el heteroarilo pueden estar sustituidos con de 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo G2; grupo G1: hidroxi, -CN, -NO2, alquilo C1-6 lineal o ramificado, halógeno lineal o alquilo C1-6 lineal o ramificado, -O-R5, -O-halógeno-alquilo C1-6 lineal o ramificado, -O-CO-R5, -O-bencilo, -O-fenilo, -NR3R4, -NH-CO-R5, -CO2-R5, -CO-R5, -CO-NR3R4, -CO-fenilo, -S-R5, -SO2-alquilo C1-6 lineal o ramificado, -SO2-fenilo, -NH-SO2-naftaleno-NR3R4, fenilo, cicloalquilo y -alquileno C1-6 lineal o ramificado-O-R5; R5: H o alquilo C1-6 lineal o ramificado; R3 y R4: iguales o diferentes, representando cada uno H o alquilo C1-6 lineal o ramificado, y R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, pueden formar un grupo heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno;

Y: enlace, alquileno C1-6 lineal o ramificado, alquenileno C2-6 lineal o ramificado, (alquileno C1-6 lineal o ramificado) -O-o (alquileno -C1-6 lineal o ramificado) -O- (alquileno C1-6 lineal o ramificado) -;

X: enlace, -O-, -N (R6) -o -S-; R6: H o alquilo C1-6 lineal o ramificado, anillo B: un grupo divalente representado por una de las siguientes fórmulas:

en las que los símbolos en las fórmulas tienen los siguientes significados:

W: CH oN, Z: O, SoNRd, Ra aRc: H, alquilo C1-6 lineal o ramificado o halógeno, y Rd: H o alquilo C1-6 lineal o ramificado; y R7: H o alquilo C1-6 lineal o ramificado.

Remedio o preventivo para úlcera digestiva

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento o prevención de úlcera digestiva, que comprende un inhibidor de xantina oxidasa de estructura no purínica de fórmula (I) como un principio activo, en particular a una composición farmacéutica para tratamiento o prevención de úlcera que se forma en el tracto digestivo por el ataque al mismo tal como ácidos gástricos, pepsina, estrés, Helicobacter pylori, AINE (fármaco antiinflamatorio no esteroideo) , etc.

Antecedentes de la técnica La úlcera digestiva indica una úlcera en la que el defecto parcial del tejido epitelial en la capa mucosa de un tracto digestivo ha alcanzado profundidad. La consideración básica para las razones de la patogénesis es una teoría del equilibrio que indica que el equilibrio entre el factor agresivo tal como ácido gástrico, pepsina, estrés, Helicobacter pylori, AINE, etc. y los factores protectores de la membrana mucosa para los tractos digestivos, es decir, el equilibrio de la función de barrera mucosa/mucus y flujo sanguíneo/microcirculación, factor de crecimiento y prostaglandina puede perderse para formar una úlcera (Chir y ogaku, 2005; 39 (5) : 8-10; Can. J. Gastroenterol., Nov 1999.; 13 (9) : 753-9) . Se ha considerado que los principales sitios patogénicos de este trastorno son el tracto digestivo superior tal como estómago y duodeno; pero con el desarrollo técnico reciente de endoscopias capsulares, endoscopias de doble globo, etc., se ha conocido que algunas úlceras pueden formarse incluso en el intestino delgado que hasta el momento ha sido difícil de inspeccionar (World J. Gastroenterol., 21 Ago; 2005; 11 (31) : 4861-4) . Sin embargo, se ha indicado que la administración del inhibidor de bomba de protones, que es una medicina convencional para una úlcera gástrica/duodenal, no es eficaz para una úlcera del intestino delgado (Gastroenterology, Mayo de 2005; 128 (5) : 1172-8) . A partir de estos, se desea una composición farmacéutica que tenga un mecanismo ampliamente eficaz para úlceras digestivas no limitadas solamente a estómago/duodeno.

Se conoce alopurinol como un agente para tratar gota e hiperuricemia, y este compuesto inhibe xantina oxidasa para mostrar de este modo la acción de reducción del nivel de ácidos úrico en suero (Am. J. Manag. Care., Nov. 2005; 11 (Supl. 15) : S451-8) . Por otro lado, el compuesto tiene una estructura derivada de ácido nucleico (estructura de tipo purina) , y se han indicado muchos efectos secundarios, que se considera que están basados en la inhibición del metabolismo de ácido nucleico (Am. J. Med. Ene. 1984; 76 (1) :.47-56; Isr. Med. Assoc. J., Oct. 2005; 7 (10) : 656-60; Biol. Pharm. Bull., Ago. 1999; 22 (8) : 810-5) . Por lo tanto, recientemente, el desarrollo de un inhibidor de xantina oxidasa de estructura no de ácido nucleico se ha estudiado mucho; y, por ejemplo, se mencionan derivados de ácido fenilazol-carboxílico tales como derivados de 2-feniltiazol (Referencias de Patente 1 a 3) , derivados de 3-fenilisotiazol (Referencia de Patente 4 y Referencia de Patente 5) , derivados de fenilpirazol (Referencia de Patente 6, Referencia de Patente 7 y Referencia de Patente 8) , derivados de 2-feniloxazol (Referencia de Patente 9) , derivados de 2-fenilimidazol (Referencia de Patente 9) . No hay informes que muestren la indicación de estos inhibidores de xantina oxidasa para úlcera digestiva.

Algunos informes indican que el alopurinol es eficaz para modelos con úlceras digestivas superiores e inferiores a una dosis de nivel extremadamente alto (Referencias No de Patente 1 a 3) . La Referencia No de Patente 1 tiene una descripción que analiza que el alopurinol tiene un efecto inhibidor de xantina oxidasa y expresa el efecto inhibiendo la producción de radicales libres. Existe un informe de ensayo clínico que dice que una combinación de alopurinol y cimetidinia potencia el efecto de la curación de úlcera duodenal (Referencia No de Patente 4) . Por otro lado, hay un informe que dice que el alopurinol no inhibe úlcera de AINE a una dosis clínica para seres humanos (Referencia No de Patente 5) . Además, también se ha indicado que el alopurinol tiene una estructura de tipo purina, y su estructura en sí misma tiene una fuerte acción de eliminación de radicales libres (Referencia No de Patente 6) . Como en lo anterior, la eficacia y el mecanismo funcional de alopurinol para modelos animales con úlcera digestiva no está claro.

Referencia No de Patente 1: Biochemical Pharmacology, 2003, Vol. 65, pp. 683-695

Digestive Diseases and Sciences, 1998, Vol. 43, Nº 9 (número extraordinario, Referencia No de Patente 2:

Sept. 1998) , pp. 30S-34S

Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 1995, Vol. 21, pp.Referencia No de Patente 3:

154-157

Referencia No de Patente 4: Journal of Surgical Research, 1994, Vol. 56, Nº 1, pp. 45-52

Referencia No de Patente 5: Gut, 1996, Vol. 38, pp. 518-524

Referencia No de Patente 6: FEBS LETTERS, 1987, Vol. 213, Nº 1, pp. 23-28

Descripción de la invención Problemas que la invención va a resolver Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente para tratar o prevenir úlcera digestiva, que es eficaz también para úlcera en intestino delgado en la que los inhibidores de secreción gástrica tales como inhibidores de bomba de protones no ejercen efecto y que es superior al alopurinol en eficacia y seguridad.

Medio para resolver los problemas Los presentes inventores han realizado estudios exhaustivos y, como resultado, descubrieron que un inhibidor de xantina oxidasa no purínico de fórmula (I) muestra un efecto antiulceroso más fuerte frente a alopurinol que tiene un efecto de eliminación de radicales basado en una estructura de tipo purina y muestra un excelente efecto de tratamiento para úlcera gástrica tal como úlcera de AINE y se ha completado la presente invención. Las Referencias No de Patente 1 a 3 mencionadas anteriormente describen que el alopurinol es eficaz para un modelo con úlcera digestiva pero no muestra la eficacia para seres humanos (Referencia No de Patente 1) , y los modelos animales requieren una gran cantidad de administración de 100 mg/kg. Sin embargo, puesto que el alopurinol tiene una estructura de tipo purínico, se han indicado sus efectos secundarios (Am. J. Med., Ene. 1984; 76 (1) : 47-56; Isr. Med. Assoc. J., Oct. 2005; 7 (10) : 656-60; Biol. Pharm. Bull., Ago. 1999; 22 (8) : 810-5) , y una dosis alta de 100 mg/kg eficaz para modelos con úlcera digestiva no puede emplearse en la práctica clínica. La Referencia No de Patente 4 anteriormente mencionada describe que una combinación de alopurinol y cimetidina potenció el efecto del tratamiento de úlcera duodenal humana. Por otro lado, la Referencia de Patente anteriormente mencionada 5 describe que el alopurinol no inhibió úlcera inducida por AINE en seres humanos. Además, se ha conocido hasta el momento que el alopurinol tiene una fuerte acción de eliminación de radicales basada en la estructura de tipo purina (Referencia No de Patente 6) , pero no está claro en qué se basa el efecto de supresión de úlcera digestiva en animales. En consecuencia, no se ha observado específicamente uso de un compuesto que tenga solamente un efecto inhibidor de xantina oxidasa para tratamiento de úlcera digestiva. Los presentes inventores han descubierto que un grupo de compuestos que no tenga una estructura de tipo purina pero que tenga una actividad de inhibición de xantina oxidasa que difiera del tipo de alopurinol muestra un excelente efecto para tratamiento de úlcera gástrica incluso aunque no tenga un efecto de eliminación de radicales basado en la estructura, y han completado la presente invención.

Los compuestos descritos en los Ejemplos de Preparación posteriormente en este documento se describen en solicitudes de patente presentadas por el presente solicitante de patente antes de la presente solicitud de patente (publicaciones de PCT Nº WO 2006/022374, WO 2006/022375 y solicitud de PCT PCT/JP2006/320061) . Estas solicitudes de patente describen la susceptibilidad... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para su uso en un método para tratar o prevenir úlcera digestiva, siendo el compuesto un inhibidor de xantina oxidasa distinto de purina que es un derivado de ácido carboxílico de la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo:

en la que los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:

R1: H o halógeno, R2: -CN, -NO2, halógeno-alquilo C1-6 lineal o ramificado o -CO-alquilo C1-6 lineal o ramificado, A: alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, -Y-cicloalquilo, -Y-grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, -Y-grupo heterocíclico saturado que contiene oxígeno, -Y-arilo opcionalmente condensado o -Y-heteroarilo; en el que el alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y el alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 8 átomos de carbono puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo G1; y el cicloalquilo, el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno y el grupo heterocíclico saturado que contiene oxígeno pueden estar sustituidos con de 1 a 4 grupos iguales o diferentes seleccionados entre alquilo C1-6 lineal o ramificado y el siguiente grupo G1; y el arilo opcionalmente condensado y el heteroarilo pueden estar sustituidos con de 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo G2; grupo G1: hidroxi, -CN, -NO2, alquilo C1-6 lineal o ramificado, halógeno lineal o alquilo C1-6 lineal o ramificado, -O-R5, -O-halógeno-alquilo C1-6 lineal o ramificado, -O-CO-R5, -O-bencilo, -O-fenilo, -NR3R4, -NH-CO-R5, -CO2-R5, -CO-R5, -CO-NR3R4, -CO-fenilo, -S-R5, -SO2-alquilo C1-6 lineal o ramificado, -SO2-fenilo, -NH-SO2-naftaleno-NR3R4, fenilo, cicloalquilo y -alquileno C1-6 lineal o ramificado-O-R5; R5: H o alquilo C1-6 lineal o ramificado; R3 y R4: iguales o diferentes, representando cada uno H o alquilo C1-6 lineal o ramificado, y R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, pueden formar un grupo heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno;

Y: enlace, alquileno C1-6 lineal o ramificado, alquenileno C2-6 lineal o ramificado, (alquileno C1-6 lineal o ramificado) -O-o (alquileno -C1-6 lineal o ramificado) -O- (alquileno C1-6 lineal o ramificado) -;

X: enlace, -O-, -N (R6) -o -S-; R6: H o alquilo C1-6 lineal o ramificado, anillo B: un grupo divalente representado por una de las siguientes fórmulas:

en las que los símbolos en las fórmulas tienen los siguientes significados:

W: CH oN, Z: O, SoNRd, Ra aRc: H, alquilo C1-6 lineal o ramificado o halógeno, y Rd: H o alquilo C1-6 lineal o ramificado; y R7: H o alquilo C1-6 lineal o ramificado.

2. El compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo B es un grupo cíclico seleccionado entre piridina, tiofeno, tiazol y pirazol.

3. El compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es H, R2 es CN, R7 es H, cada Ra aRc es H o metilo, X es -O-o un enlace, A es (-O-alquilo C1-6 lineal o ramificado) -fenilo sustituido, fenilo o alquilo C1-6 lineal o ramificado.

4. El compuesto de acuerdo con formula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en ácido 2- (2-cianobifenil-4-il) isonicotínico, ácido

5. (2-cianobifenil-4-il) tiofeno-2-carboxílico, ácido 2- (2-cianobifenil-4-il) -4-metil-1, 3-tiazol-5-carboxílico, ácido 2- (2-ciano-4'-metoxibifenil-4-il) -4-metil-1, 3-tiazol-5-carboxílico, ácido 1- (2-cianobifenil-4-il) -1H-pirazol-4-carboxílico, ácido 1- (2-ciano-4'-metoxibifenil-4-il) -1H-pirazol-4-carboxílico, ácido 2- (2-cianobifenil-4-il) -1, 3-tiazol-5-carboxílico, ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil) -4-metil-1, 3-tiazol-5-carboxílico, ácido 1- (3-ciano-4-neopentiloxfenil) -1H-pirazol-4-carboxílico, ácido 2-[2-ciano-4'- (trifluorometoxi) bifenil-4-il]-4-metil-1, 3tiazol-5-carboxílico, ácido 2- (2-ciano-3'-metoxi-bifenil-4-il) -4-metil-1, 3tiazol-5-carboxílico, ácido 2-[2-ciano-4'- (dimetilamino) bifenil-4-il]-4-metil-1, 3-tiazol-5-carboxílico y sales de los mismos.

5. El compuesto de acuerdo con fórmula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la úlcera digestiva es la que se forma en el tracto digestivo inferior.

6. El compuesto de acuerdo con fórmula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la úlcera digestiva es la que se forma en el intestino delgado. 15

7. El compuesto de acuerdo con fórmula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la úlcera digestiva es la que se forma en el estómago.

8. El compuesto de acuerdo con fórmula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el método

comprende administración de dicho compuesto a un paciente al que se le está administrando un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.

9. Una preparación combinada que comprende un inhibidor de xantina oxidasa no purínico de acuerdo con fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.