Un medicamento para su uso en la reducción o el alivio de inflamación o un proceso patológico asociado a ésta o secundario a ésta en un sujeto que tiene una enfermedad inflamatoria del tubo digestivo,

caracterizado porque el medicamento comprende ácido (S,S)-2-[1-carboxi-2-[3-(3,5-diclorobencil)-3H-imidazol-4-il]etilamino] -4-metilpentanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se administra al sujeto en una cantidad antiinflamatoriamente eficaz.

Procedimiento para reducir o aliviar la inflamación en el tubo digestivo.

Campo de la invención La presente invención se refiere a farmacoterapia para enfermedades inflamatorias del tubo digestivo tales como enfermedad inflamatoria intestinal. Más particularmente, la invención se refiere a procedimientos para reducir o aliviar la inflamación en un sujeto que tiene una enfermedad inflamatoria del tubo digestivo.

Antecedentes

Antecedentes generales de la IBD

El tubo digestivo, también denominado el conducto alimentario (conducto de digestión) o el intestino, es parte del sistema digestivo, es decir, el sistema de órganos dentro de los animales pluricelulares que ingiere el alimento, lo digiere para extraer energía y nutrientes, y expulsa los residuos restantes. Este proceso se llama digestión. Como se define en el presente documento, el tubo digestivo incluye aquellos órganos a través de los que pasan el alimento o las excreciones sólidas durante el proceso digestivo, pero excluye aquellos órganos del sistema digestivo, adyacentes a y que conectan con el tubo digestivo, que almacenan y/u segregan sustancias que ayudan a la digestión, por ejemplo, hígado, vesícula biliar y páncreas. Esta definición es ampliamente consistente con la dada en trabajos de referencia estándar tales como el Diccionario médico ilustrado de Dorland, 30ª ed. (2003) , Saunders, Filadelfia, que define el tubo digestivo como aquella parte del sistema digestivo formada por el esófago, el estómago y los intestinos, excepto que, por conveniencia en el presente documento, también se incluyen la boca y la faringe. En un varón adulto humano normal, el tubo digestivo desde la boca hasta el ano es aproximadamente de 7, 5 metros de largo y consiste en porciones superiores e inferiores con los siguientes componentes:

• tubo digestivo superior: boca (cavidad oral o bucal; incluye glándulas salivales, mucosa oral, dientes y lengua) , faringe, esófago (garganta) y cardias, estómago, que incluye el antro y el píloro y el esfínter pilórico;

• tubo digestivo inferior: intestino o intestinos, que consiste en (a) intestino delgado, que tiene tres partes: duodeno, yeyuno y íleon; (b) intestino grueso, que tiene tres partes: ciego (incluyendo el apéndice vermiforme que es un divertículo del intestino ciego) , colon (colon ascendente, colon transverso, colon descendente y pliegue sigmoide) , y recto; y (c) ano.

El término "tubo gastrointestinal" o "tubo GI" a veces se usa en el presente documento, como en general en la técnica, para referirse a todo el tubo digestivo. Si se usa en su sentido estricto, queriendo decir la parte del tubo digestivo formado por estómago e intestinos, este uso se especifica expresamente en el presente documento o será requerido por el contexto.

La enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) es una clase de enfermedades idiopáticas del tubo digestivo que se cree que provoca una reacción autoinmunitaria. Se reconocen dos tipos importantes de IBD: colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC) . La CU, también conocida como proctocolitis idiopática, se limita normalmente al colon; la EC, también denominada enteritis regional, ileítis terminal o ileocolitis granulomatosa, puede afectar a cualquier segmento o segmentos del tubo digestivo desde la boca hasta el ano. Cuando se usa en el presente documento el término "enfermedad inflamatoria intestinal" o "IBD", en particular con referencia a la EC, se entenderá que incluye manifestaciones en cualquier parte del tubo digestivo, no exclusivamente en el intestino.

La CU y la EC muestran diferencias significativas, pero ambas enfermedades comparten varias manifestaciones intestinales y extraintestinales, aunque algunas de ellas tienden a producirse más comúnmente en una enfermedad o en la otra. Tanto la CU como la EC muestran normalmente una intensidad y gravedad que aumenta y desciende. Cuando un paciente con IBD tiene síntomas que indican una inflamación significativa, se considera que la enfermedad está en un estadio activo; se dice que un paciente de este tipo tiene una "reagudización" de la IBD. Cuando la inflamación es de una gravedad menor o ausente y el paciente es sustancialmente asintomático, se considera que la enfermedad está en remisión. En la mayoría de los casos, los síntomas se corresponden bien con el grado de inflamación presente para cualquier enfermedad, aunque esto no es universalmente cierto. En algunos pacientes, se puede necesitar una evidencia objetiva de la actividad de la enfermedad antes de administrar medicaciones con un potencial de efectos secundarios adversos significativos.

La información sobre la IBD, sus síntomas, patología y tratamiento se pueden encontrar en diversas fuentes impresas y en internet, incluyendo, por ejemplo, las citadas individualmente a continuación.

Bonner (2003) "Inflammator y bowel disease: advances in medical management." http://www.fascrs.org/ dis-playcommon.cfm?an=1&subarticlenbr=113.

Tung & Warner (2002) Postgraduate Medicine 112 (5) . "Colonic inflammator y bowel disease: medical therapies for colonic Crohn's disease and ulcerative colitis." http://www.postgradmed.com/issues/2002/11_02/tung2.htm.

University of Mar y land Medical Center (2002) "What are the Drug Treatments for Inflammator y Bowel Disease?" http://www.umm.edu/patiented/articles/what_drug_treatments_inflammator y _bowel_disease_000069_9.htm.

Colitis ulcerosa: síntomas y patología Los pacientes con CU presentan más comúnmente diarrea hemorrágica. En casos más graves se produce dolor abdominal y cólicos, fiebre y pérdida de peso. Cuanto mayor sea la afectación del colon, más probabilidad tendrá el paciente de padecer diarrea. El tenesmo rectal (tenesmo) puede estar asociado con un recto inflamado. Los pacientes podrían tener heces formadas si su enfermedad está limitada al recto. Cuando el grado de inflamación se incrementa, se desarrollan síntomas sistémicos, incluyendo fiebre baja, malestar general, náuseas, vómitos, sudores y artralgias. La fiebre, la deshidratación y el dolor con la palpación abdominal evolucionan a CU grave, reflejando una inflamación progresiva hacia capas más profundas del colon.

El diagnóstico de CU se puede realizar endoscópica o radiológicamente y, con radiografías de contraste que muestran normalmente una pérdida del patrón mucoso normal y, con la enfermedad más avanzada, una pérdida de haustros en el colon. Una sigmoidoscopia o una colonoscopia revela que el recto está casi siempre afectado. La enfermedad puede estar limitada al recto (rectitis) , aproximadamente en un 25 % de los pacientes; al recto, colon sigmoide y descendente (colitis del lado izquierdo) , en la mayoría de los pacientes; o todo el colon (pancolitis) , aproximadamente en un 10 % de los pacientes. La CU no afecta a ningún otro segmento del tubo gastrointestinal. La colectomía es curativa.

En la CU, existe una demarcación clara entre la mucosa afectada y la no afectada; y en el área afectada, la enfermedad es notable y uniformemente continua. La CU afecta principalmente a la mucosa y la submucosa, con formación de abscesos crípticos y úlceras en la mucosa. La mucosa normalmente parece granular y friable. En casos más graves, se forman pseudopólipos, que consisten en áreas de crecimiento hiperplásico con mucosa hinchada rodeada por mucosa inflamada con úlceras superficiales. En la CU grave, la inflamación y la necrosis se pueden extender bajo la lámina propia afectando a la submucosa y a los músculos circulares y longitudinales, aunque esto es inusual. Cuando la enfermedad se vuelve crónica, el colon se vuelve un tubo acortado rígido que carece de sus habituales pliegues haustrales (evaginación) , lo que conduce a una apariencia "tubo de plomo" observada sobre un enema opaco.

Con respecto al pronóstico para la CU, sólo un pequeño porcentaje de pacientes tiene un único ataque y sin recidiva. Sin embargo, normalmente las remisiones y exacerbaciones son características de la CU, con ataques agudos que duran de semanas a meses. Un veinte por ciento de los pacientes requiere una colectomía, que es curativa. La morbilidad resulta principalmente de complicaciones del tratamiento médico, especialmente de esteroides a largo plazo.

Las causas más comunes de muerte en la IBD son peritonitis con septicemia, neoplasia maligna, enfermedad tromboembólica y complicaciones de cirugía. El megacolon tóxico, una de las complicaciones más temidas de la CU, puede conducir a perforación, septicemia y muerte. La neoplasia maligna es la complicación intestinal... [Seguir leyendo]

1. Un medicamento para su uso en la reducción o el alivio de inflamación o un proceso patológico asociado a ésta o secundario a ésta en un sujeto que tiene una enfermedad inflamatoria del tubo digestivo, caracterizado porque el medicamento comprende ácido (S, S) -2-[1-carboxi-2-[3- (3, 5-diclorobencil) -3H-imidazol-4-il]etilamino] -4-metilpentanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se administra al sujeto en una cantidad antiinflamatoriamente eficaz.

2. El medicamento de la reivindicación 1, para dicho uso en el que la enfermedad es gastritis crónica.

3. El medicamento de la reivindicación 1, para dicho uso en el que la enfermedad es enfermedad inflamatoria intestinal.

4. El medicamento de la reivindicación 3, para dicho uso en el que la enfermedad inflamatoria intestinal es enfermedad de Crohn.

5. El medicamento de la reivindicación 4, para dicho uso en el que la enfermedad de Crohn es activa y muestra un índice de actividad de no menos de aproximadamente 220, y en el que el medicamento se administra de acuerdo con un régimen eficaz para lograr una disminución en el índice de actividad de al menos aproximadamente 50 puntos, por ejemplo al menos aproximadamente 70 puntos, y/o para lograr una remisión clínica de la enfermedad de Crohn.

6. El medicamento de la reivindicación 4, para dicho uso en el que la enfermedad de Crohn es enfermedad de Crohn fistulizante, y en el que el medicamento se administrado de acuerdo con un régimen eficaz para lograr una reducción en número de fístulas drenantes y/o para mantener el cierre de la fístula.

7. El medicamento de la reivindicación 3, para dicho uso en el que la enfermedad inflamatoria intestinal es colitis ulcerosa.

8. El medicamento de la reivindicación 7, para dicho uso en el que la colitis ulcerosa es de moderada a gravemente activa y muestra una puntuación de Mayo de no menos de aproximadamente 6, y en el que el medicamento se administra de acuerdo con un régimen eficaz para lograr una disminución en la puntuación de Mayo de al menos aproximadamente un 30 % y/o al menos aproximadamente 3 puntos, y/o para lograr una remisión clínica de la colitis ulcerosa.

9. El medicamento de cualquiera de las reivindicaciones 3, 4 ó 7, para dicho uso en el que la enfermedad inflamatoria intestinal está en un periodo de inactividad o remisión, y en el que el medicamento se administra de acuerdo con un régimen eficaz para lograr una prolongación del periodo de inactividad o remisión.

10. El medicamento de cualquiera de las reivindicaciones 3-9, para dicho uso en el que la enfermedad inflamatoria intestinal es refractaria a un tratamiento de referencia que comprende la administración de una dosis completa de al menos un fármaco de referencia seleccionado del grupo que consiste en aminosalicilatos, corticosteroides, inmunodepresores, antibióticos y combinaciones de los mismos.

11. El medicamento de cualquiera de las reivindicaciones 3-10, para dicho uso en el que el medicamento se administra al sujeto en tratamiento adyuvante con al menos un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en aminosalicilatos, corticosteroides, inmunodepresores, agentes anti-TNFa y combinaciones de los mismos.

12. El medicamento de cualquiera de las reivindicaciones 3-10, para dicho uso en el que el medicamento se administra al sujeto en tratamiento adyuvante con al menos un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en balsalazida, mesalamina, olsalazina, sulfasalazina, beclometazona, dipropionato de beclometazona, budesonida, dexametasona, fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona, prednisolona, prednisolona-21-metasulfobenzoato, tixocortol, azatioprina, ciclosporina, mercaptopurina, metotrexato, tacrolimus, infliximab, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.

13. El medicamento de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para dicho uso en el que dicha cantidad eficaz comprende una cantidad de dosificación del medicamento de aproximadamente 0, 5 a aproximadamente 5000 mg/día, por ejemplo de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg/día.

14. El medicamento de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para dicho uso en el que el medicamento muestra in vitro una CI50 de ACE2 y/o una Ki de ACE2 no mayor de aproximadamente 1000 nM, por ejemplo no mayor de aproximadamente 100 nM; y/o selectividad para ACE2 frente a ACE, expresada como la proporción de CI50 (ACE) con respecto a CI50 (ACE2) , de al menos aproximadamente 103, por ejemplo al menos aproximadamente 104.

15. Una combinación terapéutica que comprende ácido (S, S) -2-[1-carboxi-2-[3- (3, 5-diclorobencil) -3H-imidazol-4-il] etilamino]-4-metilpentanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en aminosalicilatos, corticosteroides, inmunodepresores, agentes anti-TNFa y combinaciones de los mismos.