Procedimiento para producir 2-oxo-1-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano.

Procedimiento para producir 2-oxo-1-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano que comprendeº hacer reaccionar fenilacetonitrilo con epiclorhidrina en presencia de hidruro de sodio en un disolvente que comprende un disolvente polar apr6tico que es por lo menos un tipo seleccionado de entre el grupo constituido por N,

N-dimetilformamida, N, N'-dimetilimidazolidinona, N, N'-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; seguido de hidr6lisis alcalina y tratamiento con acido.

Procedimiento para producir 2-oxo-1-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano.

Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para producir 2-oxo-1-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano.

Antecedentes de la invención El 2-oxo-1-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano es util como producto intermedio para la sintesis de clorhidrato de (Z) -1fenil-1-dietilaminocarbonil-2-aminometilciclopropano, que se utiliza actualmente como agente terapeutico contra la depresión. El procedimiento de sintesis de 2-oxo-1-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano se ilustra mediante un procedimiento de reacción entre fenilacetonitrilo y epiclorhidrina en presencia de amida s6dica en benceno, hidr6lisis y, a continuación, acidificación (por ejemplo, FR2302994B, J. Org. Chem., 1996, 61, 915-923, Journal of Synthetic Organic Chemistr y , Japan, vol. 55, n° 10, paginas 868-876 (1997) , y similares) .

Sin embargo, el procedimiento anterior utiliza amida s6dica como base. Esto resulta problematico debido a que la amida s6dica es dificil de obtener a escala industrial y dificil de manipular debido a que facilmente se hidroliza o se oxida en presencia de aire. Ademas, existe el problema de que dicha oxidación en aire genera sustancias explosivas. En el documento Boll. Chim. Farm. 117 (1978) , paginas 331-342, se describe la sintesis de acidos cis-aril-1hidroximetil-2-ciclopropano-carboxilicos mediante la acción de aniones de carbono de arilacetonitrilos sobre la epiclorhidrina. En el documento J. Med. Chem. 1995, 38, paginas 2.964 a 2.968, se describen metodos para preparar (±) - (Z) -2 (aminometil) -1-fenilciclopropano-N, N-dietilcarboxamida y sus derivados. En el documento Organic Letters 2001, 3 (24) , paginas 3.903 a 3.905, se describe la ciclación de 1, 1-dianiones con epibromhidrina, que da lugar a la formación quimioselectiva, regioselectiva y diastereoselectiva de hidroximetilciclopropanos funcionalizados.

Características de la invención La presente invención pretende resolver los problemas anteriores y dar a conocer un procedimiento seguro, sencillo e industrialmente ventajoso para preparar 2-oxo-1-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano. Tras estudiar cuidadosamente los problemas anteriores, los presentes inventores han alcanzado la presente invención. Concretamente, la presente invención presenta los siguientes aspectos.

[1] Un procedimiento para preparar 2-oxo-1-fenil-1-oxabiciclo[3.1.0]hexano, que comprende la reacción entre fenilacetonitrilo y epiclorhidrina en presencia de hidruro de sodio en un disolvente, que comprende un disolvente polar apr6tico que es por lo menos un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por N, Ndimetilformamida, N, N'-dimetilimidazolidinona, N, N'-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; seguida de hidr6lisis alcalina y tratamiento con acido.

[2] El procedimiento segun el punto [1], en el que el disolvente es un disolvente mixto que consiste en dicho disolvente polar apr6tico y tolueno.

[3] Procedimiento segun los puntos [1] o [2], en el que dicho disolvente polar apr6tico es N, N'-dimetilimidazolina.

[4] Procedimiento segun el punto [1], en el que la cantidad de epiclorhidrina es, por lo menos, 1 equivalente gramo por 1 equivalente gramo de fenilacetonitrilo.

[5] El procedimiento segun el punto [1], en el que la cantidad de hidruro de sodio esta comprendida entre 1, 1 equivalentes gramo y 3 equivalentes gramo por 1 equivalente gramo de fenilacetonitrilo.

[6] El procedimiento segun el punto [1], en el que la temperatura de reacción esta comprendida entre -10 y +50°C.

[7] El procedimiento segun el punto [1], en el que el liquido de reacción obtenido por la reacción de fenilacetonitrilo con epiclorhidrina se somete a hidr6lisis alcalina y, a continuación, el liquido obtenido por hidr6lisis alcalina se somete a tratamiento con acido.

[8] El procedimiento segun el punto [7], en el que el liquido obtenido por hidr6lisis alcalina es una capa acuosa separada del liquido de reacción obtenido por hidr6lisis alcalina.

[9] El procedimiento segun el punto [8], en el que el tratamiento con acido se lleva a cabo con la presencia concurrente de un disolvente hidrófobo.

Descripción de las formas de realización preferidas A continuación, la presente invención se describe en detalle. El procedimiento para preparar 2-oxo-1-fenil-3ºxabiciclo[3.1.0]hexano segun la presente invención incluye la reacción entre fenilacetonitrilo y epiclorhidrina en presencia de hidruro de sodio. Tras completar la reacción, el producto de la misma se somete adicionalmente a hidr6lisis alcalina y tratamiento con acido convencionales a fin de obtener 2-oxo-1-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano.

Reacción entre el fenilacetonitrilo y la epiclorhidrina En la presente reacción, se utiliza hidruro de sodio como base. Preferentemente, la cantidad de hidruro de sodio que se utiliza esta comprendida entre 1, 1 y 3 equivalentes por 1 equivalente de fenilacetonitrilo, y mas preferentemente entre 1, 2 y 2 equivalentes. El hidruro de sodio esta comercializado en forma de suspensión en un aceite mineral, que es mas estable frente a la hidr6lisis o a la oxidación en el aire y mas facil de manipular en comparación con la amida s6dica utilizada en los procesos de producción convencionales, y, ademas, el hidruro de sodio no genera nunca sustancias explosivas.

En la presente reacción se utiliza un disolvente, y dicho disolvente comprende un disolvente polar apr6tico que es por lo menos un disolvente seleccionado entre N, N-dimetilformamida (en lo sucesivo, designado a veces OMF) , N, N'-dimetilimidazolidinona (en adelante, designado a veces OMI) , N, N-dimetilacetamida (en lo sucesivo, designado a veces OMAC) y N-metilpirrolidona (en adelante, designado a veces NMP) . Estos disolventes se pueden utilizar solos o en forma de mezcla de dos o mas de los mismos. Cuando se utiliza una mezcla, la relación de mezcla de la misma no esta particularmente limitada. Alternativamente, el disolvente puede incluir un disolvente mixto que consiste en dicho disolvente polar apr6tico y tolueno. En este caso, el contenido de disolvente polar apr6tico en el disolvente mixto es preferentemente del 50% en peso o mas, y mas preferentemente del 75% en peso o mas, con el fin de prevenir la disminución de la proporción de anionización del fenilacetonitrilo por parte del hidruro de sodio.

Habitualmente, la cantidad de disolvente esta comprendida entre 1 y 10 kg por 1 kg de fenilacetonitrilo, y preferentemente entre 2 y 4 kg.

En la presente reacción, con el fin de prevenir una disminución del rendimiento, habitualmente la cantidad de epiclorhidrina es, por lo menos, de 1 equivalente por 1 equivalente de fenilacetonitrilo. Por otro lado, la permanencia en el sistema de reacción de epiclorhidrina sin reaccionar (cantidad en exceso con respecto a fenilacetonitrilo) no tiene ninguna consecuencia negativa. Sin embargo, por motivos económicos, la cantidad de epiclorhidrina esta comprendida entre 1 y 2 equivalentes por 1 equivalente de fenilacetonitrilo.

A fin de controlar la velocidad de reacción y prevenir la aparición de impurezas, la temperatura de reacción esta comprendida preferentemente entre -10 y +50°C, y mas preferentemente entre 10 y 20°C. Habitualmente, el tiempo de reacción esta comprendido entre 0, 5 y 20 horas, aunque puede variar en función de la temperatura de reacción.

En la reacción mencionada anteriormente entre fenilacetonitrilo y epiclorhidrina en presencia de hidruro de sodio, la reacción se puede llevar a cabo mezclando hidruro de sodio, fenilacetonitrilo y epiclorhidrina, sin estar particularmente limitado el orden de mezcla de los mismos. Por ejemplo, el hidruro de sodio, el fenilacetonitrilo y la epiclorhidrina se pueden anadir al disolvente (sin estar particularmente limitado el orden de adición) , o se pueden suspender o disolver con el disolvente por separado y a continuación mezclarse las respectivas suspensiones o soluciones (sin estar particularmente limitado el orden de adición) .

El avance de la reacción se puede confirmar comprobando el cambio de concentración de fenilacetonitrilo en el sistema de reacción, y la compleción de la reacción se puede confirmar por la desaparición del fenilacetonitrilo. Tras la compleción de la reacción mencionada anteriormente, se obtiene 2-oxo-1-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano por hidr6lisis alcalina y tratamiento con acido.

Hidr6lisis alcalina Los alcalis que se pueden utilizar en la presente hidr6lisis alcalina no estan particularmente... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para producir 2-oxo-1-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano que comprendeº hacer reaccionar fenilacetonitrilo con epiclorhidrina en presencia de hidruro de sodio en un disolvente que comprende un disolvente polar apr6tico que es por lo menos un tipo seleccionado de entre el grupo constituido por N, N-dimetilformamida, N, N'-dimetilimidazolidinona, N, N'-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; seguido de hidr6lisis alcalina y tratamiento con acido.

2. Procedimiento segun la reivindicación 1, en el que el disolvente es un disolvente mixto constituido por dicho 10 disolvente polar apr6tico y tolueno.

3. Procedimiento segun la reivindicación 1 o 2, en el que dicho disolvente polar apr6tico es la N, N'dimetilimidazolina.

4. Procedimiento segun la reivindicación 1, en el que la cantidad de epiclorhidrina es por lo menos 1 equivalente gramo por 1 equivalente gramo de fenilacetonitrilo.

5. Procedimiento segun la reivindicación 1, en el que la cantidad de hidruro de sodio es 1, 1 a 3 equivalentes gramo por 1 equivalente gramo de fenilacetonitrilo. 20

6. Procedimiento segun la reivindicación 1, en el que la temperatura de reacción se encuentra en el intervalo de -10 a +50°C.

7. Procedimiento segun la reivindicación 1, en el que el liquido de reacción obtenido por la reacción del

fenilacetonitrilo con la epiclorhidrina se somete a hidr6lisis alcalina y, a continuación, el liquido obtenido por hidr6lisis alcalina se somete a tratamiento con acido.

8. Procedimiento segun la reivindicación 7, en el que el liquido obtenido por hidr6lisis alcalina es una capa acuosa separada del liquido de reacción obtenido por hidr6lisis alcalina. 30

9. Procedimiento segun la reivindicación 8, en el que el tratamiento con acido se lleva a cabo con la presencia concurrente de un disolvente hidrófobo.