Un proceso para producir un compuesto de ácido benzoico de la fórmula (4):

**Fórmula**

en la que R1 y R2 son independientemente un grupo alquilo C1-C6, o una sal del mismo, que comprende oxidar un compuesto amídico de la fórmula (14): **Fórmula**

en la que R1 y R2 según se definió anteriormente, o una sal del mismo.

Proceso para preparar derivados del ácido benzoico.

Campo técnico La presente invención concierne a un proceso para preparar compuestos intermedios adecuados para preparar compuestos benzacepínicos. Más particularmente, se refiere a un proceso para preparar compuestos intermedios de ácido benzoico de la fórmula (4) :

en la que R1 y R2 son según se definió anteriormente, o sales de los mismos (en lo sucesivo, estos compuestos que incluyen sales se denominan ocasionalmente "compuestos de ácido benzoico (4) " o simplemente "compuestos (4) ") . 10 Antecedentes de la técnica Se sabe que los compuestos de la fórmula (1)

en la que X1 es un átomo de halógeno, R1 y R2 son independientemente un grupo alquilo inferior o sales de los mismos (en lo sucesivo estos compuestos que incluyen sales se denominan ocasionalmente "compuestos 15 benzacepínicos (1) " o simplemente "compuestos (1) ") , son útiles como intermedios para preparar un compuesto benzacepínico farmacéuticamente activo con actividad antagonista de la vasopresina, por ejemplo, los compuestos (10) según se menciona a continuación (cotéjese el documento JP-A-4-154765) .

También se sabe que los compuestos benzacepínicos (1) se han preparado mediante procesos según se muestra en los siguientes Esquemas de Reacción A y B (cotéjese el documento JP-A-4-154765 y Kazumi Kondo y col., 20 Bioorganic & Medicinal Chemistr y 7 (1999) , págs 1743-1754) .

Esquema de Reacción A:

en la que R1, R2 y X1 son según se definió anteriormente .Esquema de Reacción B:

en la que R1, R2 y X1 son según se definió anteriormente.

Sin embargo, los procedimientos mostrados en los anteriores Esquemas de Reacción A y B no son adecuados para producir los compuestos deseados (1) a escala industrial. Esto es, el compuesto de partida (4) que se va a usar en el Esquema de Reacción A es difícilmente obtenible con un alto rendimiento y una elevada pureza, y por lo tanto, el procedimiento del Esquema de Reacción A no es adecuado como proceso industrial. Por otro lado, el procedimiento del Esquema de B no puede aportar los compuestos deseados (1) con un alto rendimiento y una elevada pureza, y por lo tanto no es adecuado como proceso industrial.

Adicionalmente se sabe que los compuestos de ácido benzoico de la anterior fórmula (4) son útiles como intermedios para preparar un compuesto benzacepínico farmacéuticamente activo con actividad antagonista de la vasopresina (cotéjese el documento JP-A-4-154765) . Los compuestos de ácido benzoico (4) se preparan habitualmente mediante un proceso según se muestra en el siguiente Esquema de Reacción C (cotéjese Yasuhiro Torisawa y col., Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, 10 (2000) , págs. 2493-2495) .

Esquema de Reacción C:

Desvelación de la invención

Un objeto de la invención es proporcionar un proceso para producir compuestos intermedios de ácido benzoico (4) 20 con un alto rendimiento y una elevada pureza a escala industrial.

Tras un intenso estudio, los presentes inventores han averiguado que los compuestos deseados de la fórmula (4) o las sales de los mismos pueden producirse con un alto rendimiento y una elevada pureza a escala industrial mediante el proceso según se menciona a continuación.

Por lo tanto, la presente invención incluye las siguientes características.

1. Un proceso para producir un compuesto de ácido benzoico de la fórmula (4) :

en la que R1 y R2 son según se definió anteriormente, o una sal del mismo, que comprende oxidar un compuesto amídico de la fórmula (14) :

en la que R1 y R2 son independientemente un grupo alquilo C1-C6, o una sal del mismo.

2. El proceso según el anterior 1, en el que compuesto de ácido benzoico (4) es el ácido 2-metil-4- (2metilbenzoilamino) benzoico, o una sal del mismo.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos deseados de la fórmula (4) o las sales de los mismos pueden producirse con un alto rendimiento y una elevada pureza a escala industrial mediante los procesos según se menciona a continuación.

Los grupos alquilo C1-C6 de los residuos R1 y R2 anteriores incluyen un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con entre 1 y 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert10 butilo, pentilo o hexilo. El R1 preferido es el grupo metilo, y el R2 preferido es el grupo metilo.

Los compuestos intermedios de ácido benzoico para la fórmula (4) o una sal de los mismos pueden prepararse oxidando un compuesto amídico (14) o una sal del mismo según se muestra en el siguiente Esquema de Reacción-I.

Esquema de Reacción-I:

en las que R1 y R2 y X3 son según se definió anteriormente y X4 es un átomo de halógeno. El átomo de halógeno para X4 incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.

La reacción del compuesto amínico (16) o una sal del mismo con el compuesto ácido carboxílico (17) o una sal del mismo se lleva a cabo mediante una reacción convencional de formación del enlace amido. La reacción de formación del enlace amido puede llevarse a cabo en las condiciones de reacción de formación convencional del 20 enlace amido, por ejemplo, (a) un proceso con un anhídrido de ácido mixto, es decir, un proceso que hace reaccionar el compuesto ácido carboxílico (17) o una sal del mismo con un halocarboxilato de alquilo para formar un anhídrido de ácido mixto, y hacer reaccionar el resultante con el compuesto amínico (16) o una sal del mismo; (b) un proceso con un éster activado, es decir, un proceso que convierte el compuesto ácido carboxílico (17) o una sal del mismo, en un éster activado tal como éster de p-nitrofenilo, éster de N-hidroxisuccinimida o éster de 125 hidroxibenzotriazol, o en una amida activa con benzoxazolin-2-tiona, y hacer reaccionar el resultante con el compuesto amínico (16) o una sal del mismo; (c) un proceso con una carbodiimida, es decir, un proceso de condensación del compuesto ácido carboxílico (17) o una sal del mismo y el compuesto amínico (16) o una sal del mismo en presencia de un agente activador tal como diciclohexilcarbodiimida, 1- (3-dimetilaminopropil) -3

etilcarbodiimida (WSC) o carbonildiimidazol; (d) otros procesos, es decir, un proceso que convierte el compuesto 30 ácido carboxílico (17) o una sal del mismo en un anhídrido carboxílico tratándolo con un agente deshidratante tal como anhídrido acético, y hacer reaccionar el resultante con el compuesto amínico (16) o una sal del mismo; un proceso de reacción entre un éster del compuesto ácido carboxílico (17) o una sal del mismo con un alcohol inferior y el compuesto amínico (16) o una sal del mismo a elevada temperatura y a alta presión; un proceso de reacción entre un compuesto haluro de ácido del compuesto ácido carboxílico (17) o una sal del mismo, es decir, un haluro de ácido carboxílico, con el compuesto amínico (16) o una sal del mismo.

El anhídrido de ácido mixto usado en el anterior proceso con anhídrido de ácido mixto (a) se obtiene mediante la conocida reacción de Schötten-Baumann, y el producto de reacción se usa sin aislarlo de la mezcla de reacción para la reacción con el compuesto amínico (16) o una sal del mismo para dar el compuesto (11) o una sal del mismo.

La anterior reacción de Schötten-Baumann se lleva a cabo habitualmente en presencia de un compuesto básico.

El compuesto básico es cualquier compuesto convencional usado en la reacción de Schötten-Baumann e incluye, por ejemplo, bases orgánicas tales como trietilamina, trimetilamina, piridina, dimetilanilina, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, 1, 5-diazabicico[4.3.0]noneno-5 (DBN) , 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU) , 1, 4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) , y bases inorgánicas tales como carbonatos (por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico) , hidróxidos metálicos (por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico) , hidruros (por ejemplo, hidruro potásico, hidruro sódico) , metales alcalinos (por ejemplo, potasio, sodio) , sales amídicas (amida sódica, amida potásica) , alcoholatos metálicos (metilato sódico, etilato sódico) . Estos compuestos básicos pueden usarse solos o en una mezcla de dos o más de los mismos.

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1. Un proceso para producir un compuesto de ácido benzoico de la fórmula (4) :

en la que R1 y R2 son independientemente un grupo alquilo C1-C6, o una sal del mismo, que comprende oxidar un compuesto amídico de la fórmula (14) :

en la que R1 y R2 según se definió anteriormente, o una sal del mismo.

2. El proceso según la reivindicación 1, en el que compuesto de ácido benzoico (4) es el ácido 2-metil-4- (210 metilbenzoilamino) benzoico, o una sal del mismo.