Proceso para preparar una 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]benzotiazepina de fórmula:

que comprende la reacción de un [2-(acilaminoetil)tio]areno de fórmula

con un aldehído de fórmula R4CHO o un multímero del mismo, y con un ácido, donde:

Ar es un sistema de anillo heteroarilo o arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico;

R1, R2 y R4 son, cada uno independientemente, H, un hidrocarburo(C1-C20), alquilo(C1-C6), cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil(C1-C6)arilo, alquil(C1-C6)cicloalquilo, alquil(C1-C6)heterociclilo o alquil(C1- C6)heteroarilo, pudiendo cada uno de arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo, alcoxilo, nitro, ciano y haloalquilo;

R3 es acilo(C1-C10); P(O)R8R9, C(=O)-R10, C(=S)-R11, S(=O)2R12, (CH2)mR13, un grupo protector de nitrógeno, OH, alquilo(C1-C6), cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil(C1-C6)arilo, alquil(C1- C6)cicloalquilo, alquil(C1-C6)heterociclilo o alquil(C1-C6)heteroarilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo, alcoxilo, nitro, ciano y haloalquilo; o

R2 y R3 conjuntamente forman un heterociclo que contiene un nitrógeno oxo-sustituido;

R5 se selecciona, independientemente en cada una de sus ocurrencias, entre H, un hidrocarburo(C1-C20), alquilo(C1-C6), cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil(C1-C6)arilo, alquil(C1-C6)cicloalquilo, alquil(C1- C6)heterociclilo o alquil(C1-C6)heteroarilo, halógeno, acilo, SO3, -OR6, -SR6, -NR6aR6b, -N(R6)C(=O)OR7, N(R6)C(=O)R7, -C(=O)NR6aR6b, -C(=O)OR6, -C(=O)R6, -OC(=O)R6, -NO2, -CN, haloalquilo(C1-C6), Ohaloalquilo( C1-C6), -N3 o -P(O)R8R9, donde cada uno de arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo, alcoxilo, nitro, ciano y haloalquilo;

R10 y R11 son, independientemente entre sí, H, -OR14, -NR6aR6b, NHNHR15, NHOH, CONH2NHR15, CO2R15, CONR15, halógeno, alcoxi, ariloxi, aliloxi, benziloxi, benziloxi sustituido, fluoroenilmetoxi, adamantiloxi, un hidrocarburo(C1-C20), alquilo(C1-C6), cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil(C1-C6)arilo, alquil(C1- C6)cicloalquilo, alquil(C1-C6)heterociclilo o alquil(C1-C6)heteroarilo, pudiendo estar sustituido cada uno de arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo, alcoxilo, nitro, ciano y haloalquilo;

R6a, R6b, R12, R14, R15, R16 y R17 son, independientemente entre sí, H, -OR15, -NR15R16, NHNHR16, NHOH, un hidrocarburo(C1-C20), alquilo(C1-C6), cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil(C1-C6)arilo, alquil(C1- C6)cicloalquilo, alquil(C1-C6)heterociclilo o alquil(C1-C6)heteroarilo, pudiendo estar el arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo, alcoxilo, nitro, ciano y haloalquilo; o R6a y R6b, junto con el nitrógeno al que están unidos, representan un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros que contiene nitrógeno en el anillo; R13 es NH2, OH, -SO2R16, -NHSO2R16, C(=O)R17, NH(C=O)R17, -O(C=O)R17 o -P(O)R8R9;

m es un número entero de 1 a 10; y q es cero o un número entero de 1 a 4, siempre que cuando R5 sea -C(=O)R6, R5 no se encuentre en una posición orto con relación a la cadena lateral de azufre.

Proceso para preparar benzotiazepinas a partir de gamma-aminoalquilbencenos Campo de la invención La invención se refiere a procesos para preparar 2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo-[1, 4]tiazepinas a partir de los [2 (acilaminoetil) tio]arenos correspondientes.

Antecedentes de la invención

Las 2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[f][1, 4]tiazepinas son compuestos importantes por sus actividades biológicas, tal como se describe, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos Nº 5.416.066 y 5.580.866 y en las solicitudes de patente publicadas de Estados Unidos Nº 2005/0215540, 2007/0049572 y 2007/0173482.

Son conocidos procedimientos sintéticos para la preparación de 2-oxo, 3-oxo, 5-oxo y 3, 5-dioxo-1, 4-benzotiazepinas y para 2, 3-dihidro-1, 4-benzotiazepinas. Sin embargo, relativamente pocas publicaciones describen la preparación de 2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo-1, 4-tiazepinas libres de grupos carbonilo y la mayoría implica la reducción de un grupo carbonilo o imina. Muchas de las vías descritas en la literatura se derivan de un areno orto-sustituido y utilizan los sustituyentes en orto como "anclas" para la fijación del anillo de siete miembros. Esencialmente, en todas las síntesis preparatorias útiles en la literatura que no empiezan por un areno orto-sustituido se aplica una modificación de la reacción de Bischler-Napieralski donde el carbono del grupo acilo en la y-amida se convierte en un carbono adyacente a la cabeza de puente y el sustituyente acilo se convierte en sustituyente en 5. Al igual que las síntesis mencionadas anteriormente, la síntesis de Bischler-Napieralski requiere la reducción de un intermedio imino.

Resultaría útil contar con una reacción intramolecular para la construcción directa de 2, 3, 4, 5tetrahidrobenzo[1, 4]tiazepinas que permita más flexibilidad en los sustituyentes-4 y -5 y evitando una etapa de reducción separada. La reacción de Pictet Spengler, donde una º-ariletilamina, tal como una triptamina, experimenta el cierre del anillo de 6 miembros después de condensación (ciclación) con un aldehído, se ha utilizado ampliamente en la síntesis de sistemas anulares de 6 miembros durante el último siglo y se puede plantear con este propósito. La reacción de Pictet Spengler, sin embargo, no es útil en general para sistemas anulares de 7 miembros como las 1, 4benzotiazepinas. Una explicación plausible es que el fallo de la reacción para los arenos típicos se debe a la conformación desfavorable del anillo de 7 miembros. Existen dos ejemplos aislados de reacción intramolecular del tipo Pictet Spengler que generan un alto rendimiento de benzotiazepina a partir de la adición de formaldehído. En un caso, el material de partida era un areno activado poco habitual (un derivado de catecol) [Manini y col., J. Org. Chem. (2000) , 65, 4269-4273]. En el otro caso, el material de partida era una bis (benzotriazolilmetil) amina que se cicla en un mono (benzotriazolil) -benzotiazol [Katritzky y col., J. Chem. Soc. P1 (2002) , 592-598].

El documento WO98/056157 describe un proceso para preparar derivados de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1, 4-benzotiazepina.

Sumario de la invención

En la presente invención, se ha descubierto inesperadamente que cuando un grupo funcional tal como amida, urea o carbamato se introduce en la amina primaria se pueden preparar anillos de siete miembros con un alto rendimiento en una única etapa. Además, se puede eliminar fácilmente el grupo acilo para permitir la elaboración en la posición 4.

La invención se refiere a un proceso para preparar una 2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[f][1, 4]benzotiazepina de fórmula:

En un aspecto, el proceso comprende la reacción de un [2- (acilaminoetil) tio]areno de fórmula

con un aldehído de fórmula R4CHO, o un multímero del mismo, y con un ácido. En estas fórmulas, Ar es un sistema de anillo heteroarilo o arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico;

R1, R2 y R4 son, cada uno independientemente, H, un hidrocarburo (C1-C20) , alquilo (C1-C6) , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C6) arilo, alquil (C1-C6) cicloalquilo, alquil (C1-C6) heterociclilo o alquil (C1C6) heteroarilo, pudiendo cada uno de arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo, alcoxilo, nitro, ciano y haloalquilo;

R3 es acilo (C1-C10) ; P (O) R8R9, C (=O) -R10, C (=S) -R11, S (=O) 2R12, (CH2) mR13, un grupo protector de nitrógeno, OH, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C6) arilo, alquil (C1-C6) cicloalquilo, alquil (C1C6) heterociclilo o alquil (C1-C6) heteroarilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo, alcoxilo, nitro, ciano y haloalquilo; o R2 y R3 conjuntamente forman un heterociclo que contiene un nitrógeno oxo-sustituido;

R5 se selecciona, independientemente en cada una de sus ocurrencias, entre H, un hidrocarburo (C1-C20) , alquilo (C1-C6) , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C6) arilo, alquil (C1-C6) cicloalquilo, alquil (C1C6) heterociclilo o alquil (C1-C6) heteroarilo, halógeno, acilo, SO3, -OR6, -SR6, -NR6aR6b, -N (R6) C (=O) OR7, N (R6) C (=O) R7, -C (=O) NR6aR6b, -C (=O) OR6, -C (=O) R6, -OC (=O) R6, -NO2, -CN, haloalquilo (C1-C6) , Ohaloalquilo (C1-C6) , -N3 o -P (O) R8R9, donde cada uno de arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo, alcoxilo, nitro, ciano y haloalquilo;

R10 y R11 son, independientemente entre sí, H, -OR14, -NR6aR6b, NHNHR15, NHOH, CONH2NHR15, CO2R15, CONR15, halógeno, alcoxi, ariloxi, aliloxi, benziloxi, benziloxi sustituido, fluoroenilmetoxi, adamantiloxi, un hidrocarburo (C1-C20) , alquilo (C1-C6) , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C6) arilo, alquil (C1C6) cicloalquilo, alquil (C1-C6) heterociclilo o alquil (C1-C6) heteroarilo, pudiendo estar sustituido cada uno de arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo, alcoxilo, nitro, ciano y haloalquilo;

R6a, R6b, R12, R14, R15, R16 y R17 son, independientemente entre sí, H, -OR15, -NR15R16, NHNHR16, NHOH, un hidrocarburo (C1-C20) , alquilo (C1-C6) , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C6) arilo, alquil (C1C6) cicloalquilo, alquil (C1-C6) heterociclilo o alquil (C1-C6) heteroarilo, pudiendo estar el arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo, alcoxilo, nitro, ciano y haloalquilo; o R6a y R6b, junto con el nitrógeno al que están unidos, representan un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros que contiene nitrógeno en el anillo;

R13

es NH2, OH, -SO2R16, -NHSO2R16, C (=O) R17, NH (C=O) R17, -O (C=O) R17 o -P (O) R8R9;

m es un número entero de 1 a 10; y q es cero o un número entero de 1 a 4, siempre que cuando R5 sea C (=O) R6, R5 no se encuentre en una posición orto con relación a la cadena lateral de azufre.

Ventajosamente, R3 es acetilo, benzoilo, toluoilo, benziloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, acriloilo, oxalilo o -C (=O) NR6aR6b, R5 es o un hidrocarburo (C1-C4) , halógeno, -OR6, -SR6, -NO2, -CN, haloalquilo (C1-C4) u -O-haloalquilo (C1-C4) ; y R6 es H o un hidrocarburo (C1-C6) . Asimismo, Ar es preferentemente fenilo.

Alternativamente, R2 y R3 tomados conjuntamente forman una pirrolidona, oxazolidinona o piperidinona. En otra realización, R1, R2 y R4 son hidrógeno.

En otro aspecto de la invención, el [2- (acilaminoetil) tio]areno puede primero someterse a reacción con el aldehído y una base para formar un [N-hidroximetil-2- (acilaminoetil) tio]areno de fórmula:

y posteriormente tratarse el [N-hidroximetil-2- (acilaminoetil) tio]areno con un ácido para formar la 2, 3, 4, 5tetrahidrobenzo[f][1, 4]tiazepina.

En ambos aspectos de la invención, el ácido puede ser un ácido sulfónico, por ejemplo ácido toluensulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, p-toluensulfonato de piridinio o ácido trifluorometanosulfónico, o un ácido de Lewis tal... [Seguir leyendo]

1. Proceso para preparar una 2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[f][1, 4]benzotiazepina de fórmula:

que comprende la reacción de un [2- (acilaminoetil) tio]areno de fórmula

con un aldehído de fórmula R4CHO o un multímero del mismo, y con un ácido, donde:

Ar es un sistema de anillo heteroarilo o arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico;

R1, R2 y R4 son, cada uno independientemente, H, un hidrocarburo (C1-C20) , alquilo (C1-C6) , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C6) arilo, alquil (C1-C6) cicloalquilo, alquil (C1-C6) heterociclilo o alquil (C1

C6) heteroarilo, pudiendo cada uno de arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo, alcoxilo, nitro, ciano y haloalquilo;

R3 es acilo (C1-C10) ; P (O) R8R9, C (=O) -R10, C (=S) -R11, S (=O) 2R12, (CH2) mR13, un grupo protector de nitrógeno, OH, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C6) arilo, alquil (C1

C6) cicloalquilo, alquil (C1-C6) heterociclilo o alquil (C1-C6) heteroarilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo, alcoxilo, nitro, ciano y haloalquilo; o R2 y R3 conjuntamente forman un heterociclo que contiene un nitrógeno oxo-sustituido;

R5 se selecciona, independientemente en cada una de sus ocurrencias, entre H, un hidrocarburo (C1-C20) , alquilo (C1-C6) , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C6) arilo, alquil (C1-C6) cicloalquilo, alquil (C1C6) heterociclilo o alquil (C1-C6) heteroarilo, halógeno, acilo, SO3, -OR6, -SR6, -NR6aR6b, -N (R6) C (=O) OR7, N (R6) C (=O) R7, -C (=O) NR6aR6b, -C (=O) OR6, -C (=O) R6, -OC (=O) R6, -NO2, -CN, haloalquilo (C1-C6) , Ohaloalquilo (C1-C6) , -N3 o -P (O) R8R9, donde cada uno de arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo, alcoxilo, nitro, ciano y haloalquilo;

R10

y R11 son, independientemente entre sí, H, -OR14, -NR6aR6b, NHNHR15, NHOH, CONH2NHR15, CO2R15, CONR15, halógeno, alcoxi, ariloxi, aliloxi, benziloxi, benziloxi sustituido, fluoroenilmetoxi, adamantiloxi, un hidrocarburo (C1-C20) , alquilo (C1-C6) , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C6) arilo, alquil (C1C6) cicloalquilo, alquil (C1-C6) heterociclilo o alquil (C1-C6) heteroarilo, pudiendo estar sustituido cada uno de arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo, alcoxilo, nitro, ciano y haloalquilo;

R6a, R6b, R12, R14, R15, R16 y R17 son, independientemente entre sí, H, -OR15, -NR15R16, NHNHR16, NHOH, un hidrocarburo (C1-C20) , alquilo (C1-C6) , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C6) arilo, alquil (C1C6) cicloalquilo, alquil (C1-C6) heterociclilo o alquil (C1-C6) heteroarilo, pudiendo estar el arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo, alcoxilo, nitro, ciano y haloalquilo; o R6a y R6b, junto con el nitrógeno al que están unidos, representan un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros que contiene nitrógeno en el anillo;

R13

es NH2, OH, -SO2R16, -NHSO2R16, C (=O) R17, NH (C=O) R17, -O (C=O) R17 o -P (O) R8R9;

m es un número entero de 1 a 10; y q es cero o un número entero de 1 a 4, siempre que cuando R5 sea -C (=O) R6, R5 no se encuentre en una posición orto con relación a la cadena lateral de azufre.

2. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el [2- (acilaminoetil) tio]areno primero se somete a reacción con un aldehído o un multímero del mismo y una base para formar un [N-hidroximetil-2[acilaminoetil) tio]areno de fórmula y se trata entonces el [N-hidroximetil-2- (acilaminoetil) tio]areno con un ácido para formar la 2, 3, 4, 5tetrahidro[1, 4]benzotiazepina.

3. Proceso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la base es un hidruro, hidróxido o carbonato de metal alcalino, piridina o una trialquilamina.

4. Proceso según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque el ácido es ácido sulfónico o un ácido de Lewis, seleccionándose el ácido sulfónico del grupo consistente en ácido toluensulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, p-toluensulfonato de piridinio y ácido trifluorometanosulfónico, y seleccionándose el ácido de Lewis del grupo consistente en eterato de trifluoruro de boro, tetracloruro de titanio, cloruro de aluminio y cloruro de zinc.

5. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el aldehído o multímero del mismo es formaldehído, paraformaldehído o 1, 3, 5-trioxano.

6. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque:20 R3 es acetilo, benzoilo, toluoilo, benziloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, acriloilo, oxalilo o -C (=O) N (R19) 2, donde cada R19 es hidrógeno, alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheterociclilo o alquilheteroarilo, o tomados conjuntamente, N (R19) 2 representa un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene nitrógeno en el anillo; o R5 es un hidrocarburo (C1-C4) , halógeno, -OR6, -SR6, -NO2, -CN, haloalquilo (C1-C4) u -O-haloalquilo (C1-C4) ; y R6

es H o un hidrocarburo (C1-C6) ; o Ar es fenilo; o tomados conjuntamente, R2 y R3 forman una pirrolidona, oxazolidinona o piperidinona; o R1, R2 y R4 son hidrógeno.

7. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque 30 q es 0 ó 1; R1, R2 y R4 son hidrógeno;

R3 es un acilo (C1-C10) de fórmula -C (=O) -R18, o un grupo protector de nitrógeno, siendo R18 H, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , aliloxi, benziloxi, benziloxi sustituido, fluorenilmetoxi o adamantiloxi; R5 es H, un hidrocarburo (C1-C4) , halógeno, -OR6, -SR6, -NO2, -CN, haloalquilo (C1-C4) u -O-haloalquilo (C1-C4) ; R6 es H o un hidrocarburo (C1-C6) ; y el proceso comprende además la conversión de un compuesto de fórmula

en un compuesto oxalato de fórmula donde M es H, amonio, un metal alcalino o alcalinotérreo.

8. Proceso según la reivindicación 7, caracterizado porque la etapa de conversión comprende el clivaje del grupo R3 para proporcionar una 2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[f][1, 4]tiazepina de fórmula la acilación de la 2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[f][1, 4]tiazepina con un éster oxalato y la hidrólisis del éster.

9. Proceso según la reivindicación 8, caracterizado porque la etapa de hidrólisis comprende el tratamiento del éster con una base de hidruro, hidróxido o carbonato de metal alcalino, piridina o una trialquilamina y, opcionalmente cuando M es H, acidificación.

10. Proceso según la reivindicación 8 ó 9 que comprende además la conversión del compuesto oxalato donde M es H en una sal del mismo, siendo M un catión tal como Na+, Mg++, Ca++ o amonio.

11. Proceso según la reivindicación 8, 9 ó 10, caracterizado porque q es 1 y R5 es OCH3 en la posición 7 del anillo 15 benzotiazepina y porque el compuesto tiene la fórmula donde M es hidrógeno, amonio, un metal alcalino o alcalinotérreo.

12. Proceso según la reivindicación 11 para preparar específicamente un compuesto de fórmula

caracterizado porque el [2- (acilaminoetil) tio]areno tiene la fórmula el aldehído es paraformaldehído y el ácido es ácido toluensulfónico o ácido clorhídrico y la reacción proporciona una benzotiazepina CBZ-protegida de fórmula comprendiendo el método además: el clivaje del grupo carbobenziloxi con ácido para proporcionar 7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[f][1, 4]tiazepina; la acilación de la 7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[f][1, 4]tiazepina con clorooxalato de metilo; la hidrólisis del metil éster con una base acuosa; la acidificación para formar el compuesto ácido; y opcionalmente la conversión del compuesto ácido en un compuesto de fórmula donde M es amonio, un metal alcalino o alcalinotérreo.

13. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es R3a y la 2, 3, 4, 5-tetrahidro[1, 4]benzotiazepina se prepara mediante el tratamiento de un [2- (acilaminoetil) tio]areno de fórmula con un aldehído de fórmula R4CHO o un multímero del mismo y un ácido para producir un compuesto de fórmula donde R3a es un acilo (C1-C10) de fórmula -C (=O) -R18 o un grupo protector de nitrógeno, siendo R18 H, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , aliloxi, benziloxi, benziloxi sustituido, fluorenilmetoxi o adamantiloxi.

14. Proceso según la reivindicación 13, que comprende además el clivaje de R3a para producir una 2, 3, 4, 5tetrahidrobenzo[f][1, 4]tiazepina 4-no sustituida de fórmula 15. Proceso según la reivindicación 13 ó 14, que comprende además la acilación de la 2, 3, 4, 5tetrahidrobenzo[f][1, 4]tiazepina 4-no sustituida con R3X para producir un compuesto de fórmula donde R3 es acilo (C1-C10) , P (O) R8R9, C (=O) -R10, C (=S) -R11, S (=O) 2R12, (CH2) mR13, un grupo protector de nitrógeno, OH, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C6) arilo, alquil (C1-C6) cicloalquilo, alquil (C1-C6) heterociclilo o alquil (C1-C6) heteroarilo, pudiendo cada uno de arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo, alcoxilo, nitro, ciano y haloalquilo; o, tomados conjuntamente, R2 y R3 forman un heterociclo que contiene nitrógeno oxo sustituido; y X es halógeno, aciloxi (C1-C10) o un residuo éster activado.

16. Proceso según la reivindicación 15, caracterizado porque R3a es t-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, benziloxicarbonilo sustituido o fluorenilmetoxicarbonilo; o porque R3X es un cloruro de ácido, un anhídrido de ácido, un éster activado, un cloroformato o un cloruro carbámico.

17. Proceso según la reivindicación 13, caracterizado porque el método comprende además el tratamiento de un compuesto de fórmula

donde R3a es -C (=O) -R18, siendo R18 alcoxi (C1-C4) , aliloxi, benziloxi, benziloxi sustituido, fluorenilmetoxi o adamantiloxi, con una amina de fórmula HN (R19) 2, siendo R19 hidrógeno, alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheterociclilo o alquilheteroarilo, o tomados conjuntamente, N (R19) 2 representa un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene nitrógeno en el anillo, para formar un compuesto de fórmula:

18. Proceso según la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto [2- (acilaminoetil) tio]areno tiene la 15 fórmula y se somete a reacción con i) formaldehído y un ácido para formar una benzotiazepina protegida de fórmula

o ii) formaldehído y una base para formar un [N-hidroximetil-2- (acilaminoetil) tio]benceno de fórmula y el [N-hidroximetil-2- (acilaminoetil) tio]benceno se somete a reacción además con un ácido para proporcionar una benzotiazepina protegida de fórmula donde: R3a es un acilo (C1-C10) de fórmula -C (=O) -R18 o un grupo protector de nitrógeno; R5a es H, un hidrocarburo (C1-C4) , halógeno, -OR6, -SR6, -NO2, -CN, haloalquilo (C1-C4) u -O-haloalquilo (C1-C4) ; R6 es H o un hidrocarburo (C1-C6) ; y R18 es H, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C4) , aliloxi, benziloxi, benziloxi sustituido, fluorenilmetoxi o adamantiloxi.

19. Proceso según la reivindicación 18, que comprende además la etapa de clivaje del grupo R3a para obtener un compuesto de fórmula

20. Proceso según la reivindicación 19, que comprende además la etapa de acilación de la 2, 3, 4, 5tetrahidrobenzo[f][1, 4]benzotiazepina 4-no sustituida con R3X para obtener un compuesto de fórmula

donde

R3 es acilo (C1-C10) ; P (O) R8R9, C (=O) -R10, C (=S) -R11, S (=O) 2R12, (CH2) mR13, un grupo protector de nitrógeno, OH, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C6) arilo, alquil (C1-C6) cicloalquilo, alquil (C1-C6) heterociclilo o alquil (C1-C6) heteroarilo, pudiendo cada uno de arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo, alcoxilo, nitro, ciano y haloalquilo; y X es halógeno, aciloxi (C1-C10) o un residuo éster activado.

21. Proceso según la reivindicación 18, que comprende además la reacción de la 2, 3, 4, 5tetrahidrobenzo[f][1, 4]tiazepina 4-no sustituida con un compuesto de fórmula X-CH2-COOR', donde X es un halógeno y R' es un alquilo, para formar un compuesto éster de fórmula e hidrólisis del éster para formar un compuesto de fórmula:

22. Proceso según la reivindicación 18, que comprende además la conversión de en donde M es H, amonio, un metal alcalino o alcalinotérreo.

23. Proceso según la reivindicación 22, caracterizado porque:

R3a

la conversión se realiza mediante clivaje del grupo para proporcionar una 2, 3, 4, 5tetrahidrobenzo[f][1, 4]tiazepina, acilación de la 2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[f][1, 4]tiazepina con un éster oxalato e hidrólisis del éster; y/o la etapa de hidrólisis comprende el tratamiento del éster con una base y, opcionalmente, cuando M es H, acidificación, siendo la base un hidruro hidróxido o carbonato de metal alcalino, piridina o una trialquilamina, y opcionalmente conversión del producto resultante, cuando M es H, en una sal del mismo, siendo M un catión.

24. Proceso según la reivindicación 1, que comprende además la preparación del [2- (acilaminoetil) tio]areno mediante reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para proporcionar un compuesto de fórmula opcionalmente en presencia de una base, seguida de reacción con un compuesto de fórmula R3X, donde LG es un grupo saliente de desplazamiento nucleofílico por tiol y X es un grupo saliente de desplazamiento nucleofílico por amina.

25. Proceso según la reivindicación 24, caracterizado porque LG es un halógeno o un sulfonato, la base es un hidruro, hidróxido o carbonato de metal alcalino, piridina o una trialquilamina y R3X es un cloruro de ácido, un anhídrido de ácido, un éster activado, un cloroformato o un cloruro carbámico; y caracterizado porque el sulfonato se selecciona del grupo consistente en metanosulfonato, toluensulfonato, bencenosulfonato, trifluorometanosulfonato, nitrofenilsulfonato y bromofenilsulfonato, y porque el halógeno se selecciona del grupo consistente en cloro, yodo y bromo.

26. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el [2- (acilaminoetil) tio]areno se prepara mediante reacción de un compuesto de fórmula

con un compuesto de fórmula opcionalmente en presencia de una base, donde LG es un grupo saliente de desplazamiento nucleofílico por 5 tiol.

27. Proceso según la reivindicación 26, caracterizado porque LG es un halógeno o un sulfonato y la base es un hidruro, hidróxido o carbonato de metal alcalino, piridina o una trialquilamina, porque el sulfonato se selecciona del grupo consistente en metanosulfonato, toluensulfonato, bencenosulfonato, trifluorometanosulfonato, nitrofenilsulfonato y bromofenilsulfonato, y porque el halógeno se selecciona del grupo consistente en cloro, yodo y bromo.

28. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la base es NaH, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Et3N o (iPr) 2NEt.