Proceso para la obtención de derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina.

Proceso para la obtención de un derivado de pirido[2,1-a]isoquinolina de la fórmula I **Fórmula**

en la que R1,

R2 y R3 son con independencia entre sí hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquenilo inferior, dichos alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por (alcoxi inferior)carbonilo, arilo o heterociclilo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que consiste en a) condensar una amina de la fórmula III

en la que R1, R2 y R3 son con independencia entre sí hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquenilo inferior, dichos alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por (alcoxi inferior)carbonilo, arilo o heterociclilo y R4 es un grupo protector de amino, con la fluorlactona de la fórmula IV en presencia de 6-cloropiridin-2-ol como catalizador para formar la butiramida de la fórmula V

en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos antes;

b) formar el mesilato de la fórmula VI

Proceso para la obtención de derivados de pirido[2, 1-a]isoquinolina La presente invención se refiere a un nuevo proceso de obtención de derivados de pirido[2, 1-a]isoquinolina. Los derivados de pirido[2, 1-a]isoquinolina de la fórmula I

en la que R1, R2 y R3 son con independencia entre sí hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquenilo inferior, dichos alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por 10 (alcoxi inferior) carbonilo, arilo o heterociclilo y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, y/o el trastorno de la tolerancia de la glucosa, así como otros estados patológicos, en los que la amplificación de acción de un péptido normalmente inactivado por el DPP-IV proporciona un beneficio terapéutico. Los compuestos pueden utilizarse también para el tratamiento y/o la profilaxis de la obesidad, la enfermedad del intestino inflamatorio, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, y/o el síndrome metabólico o la protección de células ß. Además, los compuestos pueden utilizarse como agentes diuréticos y para el tratamiento y/o la profilaxis de la hipertensión (publicación PCT nº WO 2005/000848) .

El proceso de obtención se describe en la publicación PCT nº WO 2005/000848 y consta de una serie de reacciones que presenta una serie de inconvenientes, lo cual impide que este proceso sea viable a escala industrial. Se ha encontrado en especial que la reacción de condensación en presencia de 2-hidroxipiridina como catalizador en las condiciones descritas en WO 2005/000848 conduce a una conversión comparablemente menor, que necesita el paso de aislamiento de un compuesto intermedio y que la desprotección del derivado pirido[2, 1-a]isoquinolina protegido sobre N de la fórmula II con cloruro de acetilo o cloruro de hidrógeno en el caso de alcoholes alifáticos conduce a productos secundarios tóxicos del tipo cloruro de alquilo.

La WO 2006/125728 describe un proceso de dos etapas para la preparación del compuesto de fórmula II a partir de un compuesto de fórmula III con el aislamiento del compuesto de fórmula V.

Es, pues, objeto de la presente invención el desarrollo de un proceso que evite los inconvenientes de los procesos de la técnica anterior y sea aplicable en escala industrial.

Este objeto se consigue con el proceso que se describe a continuación.

El proceso de la presente invención consiste en la obtención de un derivado de pirido[2, 1-a]isoquinolina de la fórmula I

en la que R1, R2 y R3 son con independencia entre sí hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquenilo inferior, dicho alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por 40 (alcoxi inferior) carbonilo, arilo o heterociclilo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende a) condensar una amina de la fórmula III

NR4 NH2

III

en la que R1, R2 y R3 son con independencia entre sí hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquenilo inferior, dichos alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por (alcoxi inferior) carbonilo, arilo o heterociclilo y R4 es un grupo protector de amino, con la fluorlactona de la fórmula IV

F

IV

O

en presencia de 6-cloropiridin-2-ol como catalizador para formar la butiramida de la fórmula V

NHR4 OH

H N

HR1

O N FV

R2 R3 en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos antes;

b) formar el mesilato de la fórmula VI

NHR4 OMs H N

HR1

O

N FVI

R2 R3 en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos antes y Ms significa metanosulfonilo, por reacción de la butiramida de la fórmula V con un cloruro de metanosulfonilo o anhídrido de metanosulfonilo;

c) cerrar el anillo del mesilato de la fórmula VI en presencia de una base orgánica para formar el derivado pirido[2, 1-a]isoquinolina protegido sobre N de la fórmula II

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos antes y R4 es un grupo protector de amino, lábil ante los ácidos y d) desproteger el derivado de pirido[2, 1-a]isoquinolina protegido sobre N de la fórmula II con ácido clorhídrico en un disolvente elegido entre una cetona alifática, un nitrilo alifático o un éter cíclico o mezclas de los mismos o en agua mezclada con una cetona alifática, un nitrilo alifático o un éter cíclico o mezclas de los mismos; en donde al final de la etapa a) , la cantidad de disolvente debe reducirse mediante destilación con el fin de obtener la completa conversión del compuesto de amina de fórmula III en butiramida de fórmula V, en donde la butiramida de fórmula V obtenida de la etapa a) se utiliza para la etapa b) de mesilación sin aislamiento de la mezcla reaccional.

A menos que se indique otra cosa se establecen las definiciones siguientes para ilustrar y definir el significado y el alcance de los diversos términos empleados para describir la presente invención.

En esta descripción, el término "inferior" se emplea para indicar un grupo que consta de uno a seis átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro.

El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos el flúor, el bromo y el cloro.

El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, indica un resto alquilo monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a seis átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ilustra además con restos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y similares. Los restos alquilo inferior preferidos son metilo y etilo, siendo especialmente preferido el metilo.

El término "alcoxi inferior" indica un resto R'-O-, en el que R' es alquilo inferior ya definido antes. Los ejemplos de restos alcoxi inferior son p.ej. metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, siendo especialmente preferido el metoxi.

El término " (alcoxi inferior) carbonilo" indica un resto R'-O-C (O) -, en el que R' es alquilo inferior.

El término "arilo" indica un resto mono- o policarbocíclico aromático monovalente, por ejemplo fenilo o naftilo, con preferencia fenilo, que puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, con independencia, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano, azido, amino, di- (alquilo inferior) -amino o hidroxi.

El término "heterociclilo" indica un resto N-heterocíclico aromático o saturado, de 5 ó 6 eslabones, que opcional mente puede contener otro átomo de nitrógeno o oxígeno, por ejemplo el imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, morfolino, piperazino, piperidino o pirrolidino, con preferencia piridilo, tiazolilo o morfolino. Tales anillos heterocíclicos pueden estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos, con independencia, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano, azido, amino, di- (alquilo inferior) -amino o hidroxi. El sustituyente preferido es alquilo inferior, siendo preferido el metil.

El término "grupo protector de amino, lábil ante los ácidos" indica cualquier sustituyente empleado convencionalmente para impedir la reactividad del grupo amino, que puede eliminarse por acción de un ácido, por ejemplo el ácido clorhídrico. Los grupos protectores idóneos del grupo amino se eligen entre el grupo formado por el grupo formilo, los grupos amida y los grupos y carbamato, tales como el 4-metoxibenciloxicarbonilo ("Moz") y el tert

butoxicarbonilo ("Boc") . La selección y uso (adición y posterior eliminación) de los grupos protectores de amino son perfectamente conocidos de los expertos en química orgánica. Otros ejemplos de los grupos mencionados antes se describen p.ej. en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1999. El grupo protector preferido del grupo amino para el proceso de la presente invención es el Boc.

45 El término "sales farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Proceso para la obtención de un derivado de pirido[2, 1-a]isoquinolina de la fórmula I

R1

R2

en la que R1, R2 y R3 son con independencia entre sí hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquenilo inferior, dichos alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por (alcoxi inferior) carbonilo, arilo o heterociclilo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que consiste en

a) condensar una amina de la fórmula III

NR4 NH2

III

en la que R1, R2 y R3 son con independencia entre sí hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquenilo inferior, dichos alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por (alcoxi inferior) carbonilo, arilo o heterociclilo y R4 es un grupo protector de amino, con la fluorlactona de la fórmula IV

F

IV

O

en presencia de 6-cloropiridin-2-ol como catalizador para formar la butiramida de la fórmula V

NHR4 OH

H N

HR1

O N FV

R2 R3 en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos antes;

b) formar el mesilato de la fórmula VI

NHR4 OMs H N

HR1

O

N FVI

R2 R3

en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos antes y Ms significa metanosulfonilo, por reacción de la butiramida de la fórmula V con un cloruro de metanosulfonilo o anhídrido de metanosulfonilo;

c) cerrar el anillo del mesilato de la fórmula VI en presencia de una base orgánica para formar el derivado 5 pirido[2, 1-a]isoquinolina protegido sobre N de la fórmula II

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos antes y R4 es un grupo protector de amino, lábil ante los ácidos y d) desproteger el derivado de pirido[2, 1-a]isoquinolina protegido sobre N de la fórmula II con ácido clorhídrico en un disolvente elegido del grupo constituido por acetona, metil etil cetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano o sus mezclas, y agua en combinación con acetona, metil etil cetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano o sus meclas, en donde al final de la etapa a) la cantidad de disolvente debe reducirse mediante destilación con el fin de obtener la conversión completa del compuesto de amina de fórmula III a butiramida de fórmula V, en donde la butiramida de fórmula V obtenida de la etapa a) se utiliza para la etapa b) de mesilación sin aislamiento de la mezcla reaccional, y en donde el término "inferior" se utiliza para significar un grupo constituido por uno a seis átomos de carbono.

2. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza acetona, tetrahidrofurano o sus mezclas, o 20 agua en mezcla con acetona o tetrahidrofurano o sus mezclas.

3. Proceso según la reivindicación 1 o 2, en donde R1 y R2 son metoxi y R3 es hidrógeno.

4. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque en el paso a) se aplica el catalizador 6-cloropiridin-2-ol en

una cantidad de 0, 05 equivalentes molares a 0, 20 equivalentes molares por cada equivalente molar de la amina de la fórmula III.

5. Proceso según las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizado porque la conversión del paso a) se efectúa a una temperatura de 80°C a 111°C. 30

6. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 o 4 a 5, caracterizado porque en el paso b) se emplea el cloruro de metanosulfonilo.

7. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 o 4 a 6, caracterizado porque la conversión del paso b) 35 se realiza a una temperatura de 10°C a 35°C.

8. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 o 4 a 7, caracterizado porque el mesilato de la fórmula VI obtenido en el paso b) se emplea para el paso de cierre de anillo c) sin aislarlo de la mezcla reaccionante.

9. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 o 4 a 8, caracterizado porque en el paso c) se elige como base orgánica el tert-butóxido de litio o la bis (trimetilsilil) amida de litio.

10. Proceso según la reivindicación 9, caracterizado porque el tert-butóxido de litio o la bis (trimetilsilil) amida de litio se aplica en una cantidad de 2, 5 equivalentes molares a 3, 5 equivalentes por cada equivalente molar de la amina de 45 la fórmula III.

11. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 o 4 a 10, caracterizado porque la conversión del paso c) se efectúa a una temperatura de -20°C a 10°C.

50 12. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 o 4 a 11, caracterizado porque para la desprotección del paso d) se emplea un disolvente elegido entre acetona, metiletilcetona, acetonitrilo o tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, o agua mezclada con acetona, metiletilcetona, acetonitrilo o tetrahidrofurano o mezclas de los mismos.

13. Proceso según la reivindicación 12, caracterizado porque se emplea la acetona o tetrahidrofurano o mezclas de los mismos o agua mezclada con acetona o tetrahidrofurano o mezclas de los mismos.

14. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 o 4 a 13, caracterizado porque la conversión del paso d) se realiza a una temperatura de 35°C a 66°C.

15. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en el que el compuesto de la fórmula I es el diclorhidrato de la (2S, 3S, 11bS) -1- (2-amino-9, 10-dimetoxi-1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-3-il) 4 (S) -fluormetil-pirrolidin-2-ona.