La presente invención se refiere a las síntesis "one pot", o en un solo paso,

de la diona de Gajos utilizando un medio iónico de reacción. Se describe la primera etapa de reacción de Michael utilizando un líquido iónico swguida de una reacción de condensación aldólica catalizada por la L-Prolina. Dicho medio iónico, preferiblemente [Mmin][MeSO4], actúa como disolvente y como catalizador en combinación con el catalizador. El procedimiento de la invención consigue un rendimiento en la obtención de la diona de Hajos de un 84%

Procedimiento "one pot" de obtención de la diona de Hajos.

Campo técnico de la invención

La presente invención se ubica en el sector de la biotecnología, en concreto en el de la síntesis de proteínas y más en concreto en un nuevo procedimiento de síntesis de un precursor, la diona de Hajos, para obtener derivados de la Vitamina D3. El procedimiento de la invención resulta más barato y rápido que el utilizado por la técnica actual.

Antecedentes de la invención

La diona de Hajos es un compuesto disponible comercialmente ((S)-(+)-2,3,7,7a-Tetrahydro-7a-methyl-1H-indene-1,5(6H)-dione, Nº Cas: 17553865, ALDRICH), cuyo proceso de obtención resulta bastante caro. Este compuesto es importante en la técnica porque sirve de sustrato de partida para la preparación de derivados de la vitamina D, así como de otros productos de interés para la industria farmacéutica.

Los procesos utilizados actualmente en la técnica implican dos o tres etapas de obtención (Hajos, Z. G. et al. Org. Chem. 1974, 39, p. 1615; Hajos, Z. G. et al. Organic Syntheses; Wiley: New York, 1990; Collect. Vol. VII, p. 363).

Así, una primera etapa es una adición de Michael, y la segunda es una anelación de Robinson seguida de una deshidratación facilitada por el medio ácido, según el esquema siguiente:

Este último paso de la annelación de Robinson está descrito por Rajagopal et al. (Tetrahedron Letters, 2001, Vol. 42, p. 4887-4890). En ese trabajo se utiliza un disolvente orgánico, dimetilsulfóxido (DMSO), relativamente tóxico. Una de las ventajas fundamentales de la presente invención es precisamente que evita el uso de disolventes orgánicos mediante el uso de líquidos iónicos, que resultan más respetuosos con el medio ambiente.

Los líquidos iónicos están constituidos por sales que contienen al menos un componente orgánico (Welton T. Chem. Rev. 1999, 99, 2071-2083) y presentan un punto de fusión menor de 100ºC. Las sales más comunes son las que poseen un catión 1,3-dialquilimidazolio, aunque también abundan los cationes alquilamonio, alquilfosfonio, N-alquilpiridinio o N,N-dialquilpirrolidinio entre otros.

El conocimiento de líquidos iónicos se remonta al año 1914 en el que se preparó el nitrato de etilamonio, [EtNH₃] [NO₃], una sal que presenta un punto de fusión de 12ºC. Posteriormente en el año 1948, empezaron a utilizarse los primeros líquidos iónicos formados por iones cloroaluminato, como disolventes en técnicas electroquímicas. Sin embargo, estos sistemas no se siguieron estudiando hasta que, al final de los años 70 los grupos de Osteryoung y Wilkes los redescubrieron y los prepararon con buenos rendimientos. Los primeros líquidos iónicos constituidos por sales de amonio, fueron descritos en 1967, año en el que Swain y col. describieron el uso del benzoato de tetrahexilamonio, como el disolvente más adecuado para investigaciones cinéticas y electroquímicas.

Desde entonces y considerando el amplio rango de posibles combinaciones catión/anión que pueden formar líquidos iónicos, el interés por esta clase de compuestos ha ido aumentando de forma exponencial debido fundamentalmente a sus peculiares características, entre las que destacan las siguientes:

- Gran estabilidad térmica, permaneciendo en estado líquido en un amplio rango de temperaturas.

- Son muy poco volátiles, con una presión de vapor prácticamente despreciable a temperatura ambiente.

- Disuelven gran variedad de compuestos orgánicos, inorgánicos y organometálicos.

- Capacidad calorífica alta.

- Gran variedad de combinaciones posibles de anión y catión con diferentes grupos alquilo, lo que permite casi el diseño de la sustancia adecuada para cada aplicación.

- Disuelven con facilidad gases como el CO₂, O₂ y H₂.

Como consecuencia, ofrecen numerosas aplicaciones en diferentes áreas. En Química Orgánica los líquidos iónicos tienden a sustituir paulatinamente a los disolventes orgánicos tradicionales, mucho más tóxicos.

A este respecto, Gruttadaria et al. describen el uso de líquidos iónicos para llevar a cabo reacciones aldólicas asimétricas catalizadas por la L-prolina ("Supported ionic liquid asymmetric catalysis", Tetrahedron Letters, 2004, Vol. 45, p. 6113-6116). Los líquidos iónicos utilizados en este trabajo son derivados de sales de imidazolio unidos a silicagel y los aniones que utiliza son BF4^-, PF6^- y Cl^-. La naturaleza del anión es importante porque puede inducir modificaciones significativas en las propiedades de un líquido iónico. Así, el comportamiento de estos disolventes difiere de los de anión R-sulfato^- utilizados en la presente invención. Los disolventes iónicos descritos por Gruttadaria no resultan adecuados en la reacción de la invención.

En la bibliografía hay publicados varios artículos de revisión sobre la utilización de líquidos iónicos para llevar a cabo distintos tipos de reacciones orgánicas: aldólicas, adición de Michael,... (Sang-gi Lee Chem. Commun, 2006, 1049-1063; Miao, W.; Chan, T: H. Acc. Chem. Res. 2006, 39, 897-908; Miao, W.; Chan, T. H. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1711-1718). Sin embargo ninguna de estas aplicaciones describe la obtención de la diona de Hajos, tal como describe la presente invención.

En la bibliografía no se conoce ninguna síntesis "one pot" de esta molécula, y tampoco está documentada su síntesis en medio líquido iónico.

Descripción de la invención

La presente invención es un procedimiento "one pot" de obtención de la diona de Hajos, representada por la fórmula

en el que dicha reacción "one pot" comprende un disolvente iónico de fórmula [R₁mim][R₂SO₄], donde "R₁" y "R₂" son grupos alquilo independientes entre ellos. El radical "mim" corresponde a metilimidazoilo. En una realización preferible de la invención, dicho disolvente iónico es el metil sulfato 1,3-dimetilimidazoilo ([Mmim][MeSO₄]), y en una realización aún más preferible el procedimiento comprende la presencia de L-Prolina como cataliza- dor.

En la presente solicitud se entiende por procedimiento "one pot" aquel procedimiento o reacción en el que los reactivos están sujetos a reacciones químicas sucesivas en el mismo recipiente de reacción.

Una realización del procedimiento de la invención comprende metilciclopentadiona y metilvinilcetona como reactivos de partida. Una realización más preferible comprende hacer reaccionar metilciclopentadiona y metilvinilcetona en presencia de [R₁mim][R₂SO₄] y L-Prolina en medio ácido, donde "R₁" y "R₂" son grupos alquilo independientes entre ellos. La realización más preferible comprende hacer reaccionar metilciclopentadiona 1 y metilvinilcetona 2 en presencia de [Mmim][MeSO₄] y L-Prolina en medio ácido. Este medio ácido comprende preferiblemente ácido acético o ácido perclórico. La reacción sigue el esquema siguiente:

En detalle, el procedimiento más preferible de la invención comprende la obtención de la tricetona 3 utilizando [Mmim][MeSO₄] como disolvente y catalizador de la reacción, y la obtención posterior de la diona a partir de la tricetona 3 sirviendo la L-Prolina como catalizador que posteriormente se recupera. Todos los reactivos se incorporan a la reacción al comienzo de la misma, no necesitando el procedimiento ningún aporte suplementario hasta la obtención del producto final.

La obtención de la tricetona 3 responde al esquema siguiente:

Los resultados de esta reacción dependiendo del tiempo de reacción y la temperatura se desglosan en la siguiente tabla.

La segunda etapa comprende la obtención de la diona a partir de... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento "one pot" de obtención de la diona de Hajos, representada por la fórmula

en el que dicha reacción "one pot" comprende un disolvente iónico de fórmula [R₁mim][R₂SO₄], donde "R₁" y "R₂" son grupos alquilo independientes entre ellos.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho disolvente iónico es [Mmim][MeSO₄].

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende la presencia de L-Prolina como catalizador.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende metilvinilcetona y metilciclopentadiona como reactivos de partida.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende hacer reaccionar metilvinilcetona y metilciclopentadiona en presencia de [Mmim][MeSO₄] y L-Prolina en medio ácido.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que dicho medio ácido comprende ácido acético o ácido perclórico.