Procedimiento mejorado para evaluar el riesgo cardiovascular. La invención se refiere a un procedimiento que permite refinar el riesgo de un individuo de padecer un evento cardiovascular determinado inicialmente mediante la clasificación en un grupo de riesgo por la aplicación de un método que considera los factores de riesgo cardiovascular clásicos,

tal como la carta de riesgo cardiovascular de las Sociedades Europeas. El procedimiento tiene en cuenta la posible influencia que puedan tener en la variación del riesgo cardiovascular los valores de homocisteinemia total, proteína Hsp70i intraleucocitaria y genotipo del gen hsp70-1, permitiendo la recalificación de su grupo de riesgo y, de ser necesario, el establecimiento de medidas preventivas y/o correctoras adecuadas para evitar un evento cardiovascular.

Procedimiento mejorado para evaluar el riesgo cardiovascular.

Campo técnico

La invención se refiere al campo de la prevención de enfermedades, mediante la evaluación del riesgo de contraerla, desarrollarla o experimentar un empeoramiento fatal, con el fin de implantar medidas preventivas o correctoras. Más concretamente, la invención se refiere a un procedimiento mejorado para evaluar el riesgo cardiovascular y, particularmente, la futura ocurrencia de un evento cardiovascular.

Antecedentes de la invención

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en los países desarrollados. En Estados Unidos, es causa del 50% del total de fallecimientos, porcentaje que es superior al de muertes ocasionadas por otras causas tales como cáncer (30%), enfermedad pulmonar (5%), accidentes, enfermedad hepática, suicidios, infecciones y otras causas diversas. La situación en Europa y Asia es similar. En España, aunque la tasa de mortalidad es menor, la enfermedad cardiovascular supone también la primera causa de muerte, al haber provocado un 32,5% del total de defunciones en 2006. Por ello, ha sido objeto de muchos estudios tanto para conocer las bases de la misma como para encontrar factores de riesgo que permitan identificar las personas con mayor riesgo de padecerla y posibilitar la aplicación de medidas correctoras y tratamientos antes de que se produzca un evento fatal.

El término "enfermedad cardiovascular" se utiliza a menudo para referirse a la enfermedad cardiaca. Sin embargo, el término es más amplio, ya que engloba cualquier enfermedad del corazón y los vasos sanguíneos. De ellas, más del 75% corresponden a alteraciones de la pared arterial. De hecho, la aterosclerosis, junto con la trombosis, suele ser la base de las enfermedades cardiovasculares que dan lugar a eventos cardiovasculares que pueden ser letales tales como la cardiopatía isquémica (angina e infarto de miocardio), insuficiencia cardiaca, arritmias, enfermedad vascular periférica o accidentes cerebro-vasculares (bien caracterizados por lesiones reversibles (isquémicas) o con muerte de tejido cerebral (infarto)). Así, eventos cardiovasculares como el infarto de miocardio o el ictus (accidente cerebro-vascular súbito) pueden producirse por oclusión de las arterias coronarias o de la arteria cerebral.

Se entiende por "aterosclerosis" (AT) la formación focal de ateromas (depósitos de lípidos) en la capa íntima de las arterias. Con el tiempo, da lugar a las denominadas placas de ateroma, compuestas por depósitos de lípidos, tejido fibroso y células inflamatorias, que obstruyen parcial o totalmente la luz arterial, pudiendo provocar, por ejemplo, isquemia cardíaca, por reducción del flujo sanguíneo que llega al miocardio. En la actualidad, la aterosclerosis se considera una enfermedad inflamatoria difusa de la capa interna arterial, cuya lesión contiene células de sistema inmunológico capaces de causar y dirigir una respuesta inflamatoria. A menudo, la aplicación del término aterosclerosis se considera circunscrita a arterias de mediano y gran calibre. La arteriosclerosis, por su parte, es un término más genérico, que se refiere al engrosamiento y endurecimiento de las arterias, independientemente de su tamaño y de si el engrosamiento y endurecimiento se caracteriza por el depósito de lípidos en la pared arterial, por un engrosamiento proliferativo fibromuscular o endotelial (típico de las paredes de arterias de pequeño calibre y arteriolas) o por la calcificación de la capa media (arterias musculares).

El alto porcentaje de muertes causadas por enfermedades cardiovasculares ha llevado a que se hayan realizado muchos estudios para identificar cuáles son los factores de riesgo cardiovascular, es decir, aquellas condiciones que favorecen la ocurrencia de eventos cardiovasculares. La identificación de factores de riesgo cardiovascular se ha considerado desde hace tiempo muy importante, para diseñar estrategias de actuación sobre aquellos factores de riesgo que son modificables y prevenir o disminuir las probabilidades de padecer infartos, accidentes cerebro-vasculares y otras patologías graves que pueden provocar la muerte. En ese sentido, uno de los puntos de referencia es el denominado "Framingham Heart Study" (Kanell and McGee, 1979; Gordon and Kanell, 1982), que introdujo el término "factor de riesgo cardiovascular" para referirse al conjunto de rasgos, factores y características que predisponen al desarrollo de la aterosclerosis y la hipertensión. Los factores considerados en dicho estudio son considerados "factores de riesgo clásicos", tales como edad, hipertensión, tabaco, diabetes e hipercolesterolemia. Posteriormente, se revisó el concepto de factor de riesgo, la utilidad de cada uno para prevenir la aparición de un evento cardiovascular modificando cada factor y su posible utilidad para clasificar a los individuos dentro de grupos de riesgo, publicándose el "Task Force Report" de la "Second Joint Task Force of European and other Socities on Coronary Prevention" (Wood et al., 1998), informe en el que se incluyen recomendaciones para la prevención de eventos cardiovasculares dependiendo del grupo al que pertenezca cada individuo.

El riesgo absoluto de desarrollar una enfermedad cardiovascular en un período de tiempo, generalmente establecido en diez años, se estima basándose en la presencia de enfermedad coronaria previa y en la valoración conjunta de los valores de riesgo presentes. Se consideran individuos de alto riesgo aquellos que posean un riesgo absoluto superior al 20% (Wood et al., 1998). El cálculo de riesgo en individuos asintomáticos se realiza sobre la presencia de factores de riesgo. Para ello existen diversas tablas, de entre las cuales las más utilizadas son las que están basadas en el seguimiento de la población del estudio de Framingham antes mencionado, destacando entre ellas las tablas directamente derivadas de dicho estudio (Wilson et al., 1998) así como la tabla de riesgo coronario contenida en el "Task Force Report", a la que se hace alusión a menudo como "Task Force Chart", denominación que se utiliza también en la presente solicitud.

La versión española de la "Task Force Chart" se reproduce en la Fig. 1. Como se puede observar en ella, el procedimiento de clasificación tiene en cuenta la presencia o ausencia y grado de severidad de los factores de riesgo convencionales, tales como el sexo, la edad, estatus de fumador, tipo de vida, obesidad, presión arterial sistólica y colesterol total y cataloga a los individuos en categorías específicas para cada factor. Los datos obtenidos se trasladan a los cuadros reproducidos en la Fig. 1, en los que se integran todos esos factores y se clasifica al individuo en un grupo de riesgo según la categoría previa en la que había sido catalogado para cada factor individual.

A pesar de la gran utilidad del cuadro clasificatorio de la Fig. 1 y de las recomendaciones para el tratamiento de los individuos clasificados de acuerdo con ella, el estudio de factores de riesgo clásicos no llega a predecir exactamente un evento cardiovascular. Así, existe un elevado número de personas asintomáticas con alto riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular sobre los que no se realiza ningún control y que son identificados como individuos sobre los que debería haberse realizado un seguimiento cuidadoso cuando experimentan infartos.

Es por ello que se están buscando otros factores de riesgo con los que refinar la clasificación.

Uno de los posibles factores que ha adquirido un gran interés clínico es la concentración en sangre del aminoácido homocisteína (ácido α-amino-γ-tiobutírico), un intermediario en el metabolismo de aminoácidos sulfurados. Debido a que la homocisteína circula en la sangre en diferentes formas moleculares (como homocisteína libre reducida, formando dímeros entre sí o con la cisteína y, mayoritariamente, unida a proteínas, fundamentalmente a la albúmina), el parámetro que ha adquirido interés diagnóstico y clínico es la llamada homocisteína plasmática total, que es la suma de todas las formas moleculares en las que pueden encontrarse en la sangre, y al que se alude también en la presente solicitud como homocisteinemia total. Aunque existe controversia, los estudios realizados sobre la homocisteína plasmática total parecen indicar que el aumento de su concentración constituye un factor de riesgo vascular coronario, cerebral o periférico independiente de otros factores trombogénicos convencionales (Welch and Loscalzo, 1998; Wald et al.,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para evaluar el riesgo de que un individuo padezca un evento cardiovascular que comprende las etapas de:

a) preclasificar al individuo como carente de riesgo vascular (G0), sin enfermedad pero con riesgo vascular moderado (≥q 10%) (G1) o con enfermedad aterosclerótica declarada (G2), aplicando la tabla de riesgo coronario de las Sociedades Europeas (Task Force Chart);

b) preclasificar los valores obtenidos en una muestra de sangre del individuo para los siguientes factores:

i. concentración de proteína Hsp70i intraleucocitaria detectada en los PMN (leucocitos polimorfonucleares neutrófilos), que se clasifica comparando con un estudio estadístico previo realizado en el grupo poblacional al que pertenezca el individuo, en:

- alta, si es superior al percentil 75,

- normal, si está comprendida entre el percentil 25 y el percentil 75,

- baja, si es inferior al percentil 25;

ii. concentración de homocisteína total plasmática, que se clasifica, comparando con un estudio estadístico previo realizado en el grupo poblacional al que pertenezca el individuo, en:

- alta, si es superior al percentil 95,

- normal, si está comprendida entre el percentil 25 y el percentil 95,

- baja, si es inferior al percentil 25;

iii. genotipo del individuo con respecto al polimorfismo -110A>C (rs1008438) del gen hsp70-1, que será:

- homocigótico salvaje (WT) si ambos cromosomas presentan la forma A(AA),

- heterocigótico (HT), si cada cromosoma presenta una forma distinta (AC) del polimorfismo, y

- homocigótico mutante (HM) si ambos cromosomas presentan la forma C (CC);

c) calificar el riesgo del individuo de presentar un evento cardiovascular según la tabla adjunta:

2. Procedimiento para evaluar el riesgo de que un individuo padezca un evento cardiovascular según la reivindicación 1, en el que la concentración de proteína Hsp70i intraleucocitaria, determinada en leucocitos polimorfonucleares neutrófilos, se preclasifica de acuerdo con los siguientes valores:

a) baja: menor o igual a 16,16 ng/mL;

b) normal: mayor que 16,16 ng/mL y menor que 44,40 ng/mL;

c) alta: mayor que 44,40 ng/ml.

3. Procedimiento para evaluar el riesgo de que un individuo padezca un evento cardiovascular según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la concentración de homocisteína plasmática total se preclasifica de acuerdo con los siguientes valores:

a) baja: menor o igual a 7 μmol/L;

b) normal: mayor o igual a 7 μmol/L y menor o igual a 10 μ/L;

c) alta: mayor que 10 μmol/L.

4. Procedimiento para evaluar el riesgo de que un individuo padezca un evento cardiovascular según la reivindicación 1 ó 2, en el que la concentración de homocisteína plasmática total se preclasifica en función del sexo, siendo alta si superara el valor de 11 μmol/L en el caso de individuos del sexo femenino y 13 μmol/L en el caso de individuos del sexo masculino

5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polimorfismo del gen hsp70-1 cuyo genotipo se analiza es el polimorfismo +190G>C (rs1043618).