Uso de un agente eficaz para reducir el contenido de valores de cobre en un sujeto humano,

comprendiendodicho agente trientina, para la preparación de un medicamento para tratar la insuficiencia cardíaca en un sujetohumano no diabético, donde la insuficiencia cardíaca en el sujeto no diabético está asociada a niveles de cobreelevados.

Prevención y/o tratamiento de la enfermedad cardiovascular y/o la insuficiencia cardíaca asociada

[0001] La presente invención se refiere a medicamentos para su uso en métodos para prevenir y/o tratar (más adelante “tratar”) un mamífero (incluyendo un ser humano) predispuesto a una lesión de tejido por radicales libres mediada por cobre de tejido y/o a una alteración mediada por cobre de repuestas de células madre de tejido normal. La invención tiene aplicación, entre otras cosas, para insuficiencia cardíaca, enfermedad macrovascular, enfermedad microvascular y/o enfermedad de tejidos y/u órganos tóxicos (por ejemplo, hipertensos) (estando tales dolencias tipificadas por insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, infarto de miocardio y enfermedades arteriales y de órganos relacionadas) y a compuestos, formulaciones, usos y métodos relacionados.

Antecedentes

[0002] La presente invención se refiere a medicamentos para su uso en métodos de tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o afección (más adelante “tratar”) en un mamífero que incluye, por ejemplo, un ser humano predispuesto a una lesión de tejido por radicales libres con afectación o mediada por cobre de tejido y/o a alteración con afectación o mediada por cobre de repuestas de células madre de tejido normal. La invención tiene aplicación, entre otras cosas, en insuficiencia cardíaca, enfermedad o lesión macrovascular, enfermedad o lesión microvascular y/o enfermedad de tejidos y/u órganos tóxicos (por ejemplo, hipertensivo) (tales dolencias como pueden caracterizarse, por ejemplo, por insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, infarto de miocardio y enfermedades arteriales y de órganos relacionadas) y a compuestos, formulaciones, usos y métodos relacionados.

Antecedentes de la invención

La siguiente descripción incluye información que puede ser útil en el entendimiento de la presente invención. No es una admisión que cualquiera de la información proporcionada en este documento sea técnica anterior o relevante para las invenciones presentemente descritas o reivindicadas, o que cualquier publicación o documento que sea específicamente o implícitamente aludido sea técnica anterior.

El documento US 6.147.070 describe uso de quelantes de hierro en métodos de terapia.

Berenshtein y col. MOLECULAR AND CELULAR BIOCHEMISTRY vol. 234/235, 2002, páginas 283-292, describen funciones de ferritina y hierro en el preacondicionamiento isquémico del corazón.

El documento WO 00/18392 (GLYCOX CORPORATION LIMITED) describe usos de inhibidores de fructosamina oxidasa en el tratamiento de pacientes diabéticos.

SHIMIZU N y col. PEDIATRICS INTERNATIONAL, vol. 41, 1999, páginas 419-422, describen el uso de quelantes de cobre en el tratamiento y la gestión de enfermedad de Wilson.

JEREMY J Y y col. JOURNAL OF DRUG DEVELOPMENT AND CLINICAL PRACTICE, vol. 7, nº 2, 1995, páginas 119-126, describe ciertos efectos in vitro de quelantes de cobre sobre la síntesis de tromboxano A2 de plaquetas y la actividad de lipoxigenasa.

45 [0009] Por tanto, se entenderá que los mecanismos que subyacen las complicaciones a largo plazo de diabetes, incluyendo enfermedades y afecciones cardíacas asociadas, son complejos y se han estudiado desde hace tiempo sin el descubrimiento de intervenciones terapéuticas claras, seguras y eficaces. Existe la necesidad de tales terapias, que se describen en este documento.

La presente invención

El corazón es el órgano más susceptible de todos los órganos del cuerpo al envejecimiento prematuro y al estrés oxidativo por radicales libres.

55 [0011] En nuestros propios estudios (usando el modelo de rata diabética con estreptozotocina (STZ) ) , encontramos una alta frecuencia de cardiomiopatía por insuficiencia cardíaca y enfermedad macrovascular en animales gravemente diabéticos.

Creemos, sin desear limitarnos a ese tratamiento con quelantes de cobre específicos y otros agentes (por ejemplo, cinc que evita la absorción de cobre) , que la diminución de los valores de cobre (especialmente cuando no conducen a estados de agotamiento de otros metales de transición (por ejemplo, hierro, cinc y manganeso) y a metales esenciales) beneficiará a un número y espectro cada vez más creciente de la población siempre que se excluya por sí mismo un estado de deficiencia de cobre. Nuestra hipótesis a la que no desemos limitarnos es que

65 valores de cobre (y particularmente cobre (II) ) no unidos internamente a células están disponibles para mediar junto con sustancias reductoras disponibles en la generación de radicales libres perjudiciales que tienen una función en tanto lesión de tejido como alteración de la reparación mediada por células madre de tal tejido.

A modo de ejemplo, en relación con el tejido de miocardio normal, creemos que la lesión como resultado de

la presencia de radicales libres conduce a insuficiencia cardíaca y/o cardiomiopatía y creemos que la presión continuada de tales radicales libres altera la reparación mediada por células madre del miocardio a su estado de salud normal. Con respecto a tal lesión y la alteración de la reparación, proponemos una reducción en los valores de cobre libre disponibles ya que es un enfoque preventivo y/o de tratamiento apropiado.

Por referencia a la disponibilidad de valores de cobre en mamíferos (incluyendo seres humanos) pueden identificarse aquellos pacientes mamíferos con un nivel de cobre que es “elevado” más allá del de la población general de tales mamíferos. Referencia en este documento a “elevado” en relación con la presencia de valores de cobre incluirá seres humanos que tienen al menos 10 mcg de cobre libre/dl de suero cuando se mide como se trata por Merck & Co Inc más adelante.

Puede hacerse una medida del cobre libre [que es igual al cobre en plasma total menos el cobre unido a ceruloplasmina] usando el procedimiento desvelado en la hoja de datos de Merck & Co Inc (www.merck.com) para las cápsulas SYPRINE® (clorhidrato de trientina) en la que establecen con respecto al uso de clorhidrato de trientina para los excesos de valores de cobre de enfermedad de Wilson:

“El índice más fidedigno para monitorizar el tratamiento es la determinación del cobre libre en el suero, que es igual a la diferencia entre el cobre total cuantitativamente determinado y el cobre en ceruloplasmina. Pacientes adecuadamente tratados tendrán normalmente menos de 10 mcg de cobre libre/dl de suero.

[0017] La terapia puede monitorizarse con un análisis de cobre urinario de 24 horas periódicamente (es decir, cada 6-12 meses) . La orina debe recogerse en material de vidrio libre de cobre. Como una dieta baja en cobre debe mantener la absorción de cobre por debajo de un miligramo a día, el paciente probablemente estará en el estado deseado de equilibrio de cobre negativo si en una recogida de orina de 24 horas están presentes 0, 5 a 1, 0 miligramos de cobre”.

Nombres alternativos para la trientina incluyen N, N'-bis (2-aminoetil) -1, 2-etanodiamina; trietilentetramina; 1, 8-diamino-3, 6-diazaoctano; 3, 6-diazaoctano-1, 8-diamina; 1, 4, 7, 10-tetraazadecano; trien; TETA; TECZA y trieno.

Nosotros creemos, sin desear estar limitándonos, que esa reducción en el cobre libre disponible tiene un

efecto en la prevención de enfermedades macrovasculares, microvasculares y/o tóxicas/metabólicas del tipo ejemplificado en lo sucesivo y en procesos de reparación de tejido. Esto es independientemente del metabolismo de la glucosa del paciente.

Nosotros también creemos, de nuevo sin estar limitándonos, que esa acumulación cardiovascular de iones de metales de transición redox-activos es responsable de muchas de las consecuencias adversas en diabetes. Bajo condiciones fisiológicas, la lesión a un órgano diana es detectada por células madre distantes, que migran al sitio de lesión, luego experimentan diferenciación de células madre alternativa; estos acontecimientos promueven la reparación estructural y funcional. Sin embargo, la acumulación de metales de transición redox-activos , particularmente cobre, en tejidos cardíacos o vasculares en sujetos con diabetes va acompañada de una supresión

45 de la regeneración de tejido normal efectuada por la migración de células... [Seguir leyendo]

1. Uso de un agente eficaz para reducir el contenido de valores de cobre en un sujeto humano, comprendiendo dicho agente trientina, para la preparación de un medicamento para tratar la insuficiencia cardíaca en un sujeto

humano no diabético, donde la insuficiencia cardíaca en el sujeto no diabético está asociada a niveles de cobre elevados.

2. El uso de la reivindicación 1, donde los niveles elevados de cobre son niveles de cobre (II) .

3. El uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde la trientina es clorhidrato de trientina y donde el clorhidrato de trientina es para administración a dosificaciones o una dosificación para proporcionar, si es parenteral, 120 mg/día en el sujeto humano y, si es oral, 1200 mg/día en el sujeto humano.

4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el agente es para administración por vía oral. 15

5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el agente es para administración parenteral.

6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el agente comprende además una o más sales

de cinc. 20

7. El uso de la reivindicación 6, donde la sal de cinc se selecciona del grupo que consiste en acetato de cinc, cloruro de cinc y sulfato de cinc, citrato de cinc, isocitrato de cinc, cetogluterato de cinc, succinato de cinc, malato de cinc y gluconato de cinc.

8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el estado de los valores de cobre del sujeto se ha determinado antes del tratamiento y el medicamento es para administración si el contenido de valores de cobre del sujeto es elevado.

9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el medicamento es para administración a un 30 sujeto cuyo estado de los valores de cobre está siendo monitorizado.

10. El uso de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, donde el estado de los valores de cobre es el estado de los valores de cobre (II) .

11. Un agente eficaz para reducir el contenido de valores de cobre en un sujeto humano, comprendiendo dicho agente trientina, para su uso en un método para tratar la insuficiencia cardíaca en un sujeto humano no diabético, donde la insuficiencia cardíaca en el sujeto no diabético está asociada a niveles elevados de cobre.

12. El agente para su uso en un método según la reivindicación 11, donde los niveles elevados de cobre son niveles 40 de cobre (II) .

13. El agente para su uso en un método según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, donde la trientina es clorhidrato de trientina y donde el clorhidrato de trientina es para administración a dosificaciones o una dosificación para proporcionar, si es parenteral, 120 mg/día en el sujeto humano y, si es oral, 1200 mg/día en el sujeto humano.

14. El agente para su uso en un método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, donde el agente es para administración por vía oral.

15. El agente para su uso en un método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, donde el agente es para 50 administración parenteral.

16. El agente para su uso en un método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, donde el agente comprende además una o más sales de cinc.

55 17. El agente para su uso en un método según la reivindicación 16, donde la sal de cinc se selecciona del grupo que consiste en acetato de cinc, cloruro de cinc y sulfato de cinc, citrato de cinc, isocitrato de cinc, cetogluterato de cinc, succinato de cinc, malato de cinc y gluconato de cinc.

18. El agente para su uso en un método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, donde el método

60 comprende además determinar el estado de los valores de cobre del sujeto antes del tratamiento y donde el agente se administra si el contenido de valores de cobre del sujeto es elevado.

19. El agente para su uso en un método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, donde el método

comprende además monitorizar el estado de los valores de cobre del sujeto. 65

20. El agente para su uso en un método según la reivindicación 18 o la reivindicación 19, donde el estado de los valores de cobre (II) se evalúa y/o se monitoriza.