Un procedimiento para preparar (2R,4S)-2-etil-6-trifluorometil-1,

2,3,4-tetrahidroquinolin-4-ilamina (I-a): o una sal de la misma que comprende reducción catalítica de la oxima de (R)-2-etil-6-trifluorometil-2,3-dihidro-1Hquinolin-4-ona o la O-alquil-oxima de (R)-2-etil-6-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona (I-b): en presencia de un catalizador de paladio, seguido de conversión del producto en una sal del mismo, si se desea

Un procedimiento para preparar derivados de tetrahidroquinolina

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a procedimientos para preparar derivados de tetrahidroquinolina que tienen una actividad inhibitoria contra la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP) , muestran efectos de aumento del nivel de colesterol HDL y disminución del nivel de colesterol LDL y pueden usarse para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades tales como enfermedades arterioscleróticas, hiperlipidemia, dislipidemia y similares, y también se refiere a procedimientos para preparar productos intermedios sintéticos de los mismos.

Técnica anterior

Los inhibidores de CETP son eficaces para inhibir la transferencia de éster de colesterilo de HDL a LDL o a VLDL, aumentando así el colesterol HDL que tiende a prevenir arteriosclerosis a la vez que reduce el colesterol LDL que tiende a promover arteriosclerosis y, por tanto, se espera que proporcione un nuevo medio médico útil como agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades arterioscleróticas, hiperlipidemia o dislipidemia.

Y se conocen derivados de tetrahidroquinolina ópticamente activos como inhibidores de CETP. Véanse los documentos WO 00/17164, WO 00/17165, WO 00/17166, WO 2006/012093, WO 2005/095409 y US 6.197.786.

Muchos de los derivados de tetrahidroquinolina descritos en las bibliografías de patentes anteriores tienen una estructura común de (2R, 4S) -2-etil-6-trifluorometil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-4-il-amina como se muestra en la fórmula de I-a:

y el compuesto I-a se considera que es útil como producto intermedio sintético de los derivados de tetrahidroquinolina ópticamente activos descritos anteriormente.

Procedimientos típicos para preparar los derivados de tetrahidroquinolina se describen, por ejemplo, en las bibliografías de patentes anteriores. Por ejemplo, disolución óptica (documento Tokkyo Kokai 2001-163859) , síntesis asimétrica (documento WO02/08869) y síntesis asimétrica usando un catalizador de rutenio (documento WO2004/074255) se describen como procedimientos para preparar derivados de tetrahidroquinolina ópticamente activos.

En los procedimientos de preparación de derivados de tetrahidroquinolina ópticamente activos hubo dificultades debido a la resolución óptica e/o introducciones y escisiones de grupos protectores. Específicamente, una resolución óptica se requiere en una etapa de preparación del compuesto objetivo de éster etílico de ácido 2-etil-4-amino-6trifluorometil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-1-carboxílico como se muestra en el esquema de reacción de la bibliografía de patentes (documento Tokkyo Kokai 2001-163859) .

Además, se requiere una introducción y escisión de un grupo protector en una etapa de preparación asimétrica de 45 éster isopropílico de ácido 4-[acetil- (3, 5-dimetilbencil) amino]-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1carboxílico a partir de amida de ácido (R) -3- (4-trifluorometil-fenilamino) -pentanocarboxílico como se muestra en el Esquema de reacción B del documento WO 02/088069.

Además, se requiere un catalizador de rutenio caro en una etapa de preparación de un compuesto (5)

en el que los símbolos tienen el mismo significado que se define en el documento WO 2004/074255, por reducción asimétrica de un compuesto (4)

en el que los símbolos tienen el mismo significado que se define en el documento WO 2004/074255, y todavía se desea un procedimiento menos caro.

Un derivado de tetrahidroquinolin-4-ona que tiene una estructura química similar a la del compuesto I-a puede prepararse por una reacción de ciclación de ácido 3- (2-yodofenilamino) -propiónico con pentóxido de fósforo, pero no podría prepararse con ácido polifosfórico (J. Med. Chem., 47 (22) , 5467-5481 (2004) ) . Sin embargo, en un caso de ácido 4- (4-trifluorometilfenil) butírico que tiene el grupo trifluorometilo en la posición para del anillo de fenilo, la reacción de ciclación similar no avanzó bajo la misma condición (Tetrahedron Lett., 44, 4007-4010 (2003) ) .

Como un procedimiento para preparar un racemato del compuesto I-a, el documento WO 00/17164 desvela la preparación de un compuesto V

en la que los símbolos tienen el mismo significado que se define en el documento WO 00/17164, mediante reducción de un compuesto de oxima XIII

en la que los símbolos tienen el mismo significado que se define en el documento WO 00/17164, usando aleación de Ni-Al. Sin embargo, no se describe una condición de reacción de reducción estereoselectiva.

Adicionalmente, se sabe que el derivado de tetrahidroquinolina que tiene una estructura química similar al compuesto I-a puede prepararse por reacción de ciclación de propiliden- (4-trifluorometil-fenil) -amina con una vinilamina protegida como se muestra en una bibliografía de patentes (documento WO 00/17164, Ejemplo 7B) y una bibliografía (Organic Process Research & Development 2006, 10, 464-471, Esquema 2) . Sin embargo, se requiere un procedimiento de resolución en la etapa final para obtener el derivado de tetrahidroquinolina ópticamente activo ya que la reacción de ciclación proporciona un producto racémico, y el rendimiento del derivado de tetrahidroquinolina ópticamente activo no es satisfactorio.

Divulgación de la invención

La presente invención proporciona procedimientos para preparar derivados de tetrahidroquinolina ópticamente activos que puedan usarse para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades tales como enfermedades arterioscleróticas, hiperlipidemia, dislipidemia y similares, y para proporcionar procedimientos para preparar productos intermedios sintéticos de los mismos.

Los inventores han estudiado ampliamente para encontrar un procedimiento para preparar los derivados de tetrahidroquinolina ópticamente activos y el compuesto I-a con menos etapas en el que no sea necesaria una resolución óptica e/o introducción/escisión de grupos protectores.

Además, los inventores han estudiado ampliamente la reacción de ciclación de ácido (R) -3- (4-trifluorometilfenilamino) -valérico que tiene un sustituyente de trifluorometilo y sustituyente no voluminoso. Como resultado, han encontrado que la reacción de ciclación no puede llevarse a cabo en condiciones básicas empleando butil-litio o en condiciones ácidas empleando ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico, pero que puede llevarse a cabo en condiciones empleando tanto pentóxido de fósforo como ácido metanosulfónico.

Además, los inventores han estudiado ampliamente la reducción estereoselectiva de la oxima de (R) -2-etil-6trifluorometil-2, 3-dihidro-1H-quinolin-4-ona o la O-metil-oxima de (R) -2-etil-6-trifluorometil-2, 3-dihidro-1H-quinolin-4ºna. Han encontrado que la reducción estereoselectiva no puede llevarse a cabo en condiciones empleando platino, rodio, rutenio, borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, etc., pero que puede llevarse a cabo en condiciones empleando un catalizador de paladio, que es ventajoso para el uso industrial, para preparar el compuesto I-a.

La presente invención proporciona la materia descrita en las reivindicaciones.

Como se usa en este documento, el término “halo”, “átomo de halógeno” o “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

El término “grupo alquilo” o “alquilo” significa una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificada que tiene 1 a 10 átomos de carbono y una cadena de hidrocarburo saturado cíclico que tiene 3 a 10 átomos de carbono. Como cadena de hidrocarburo lineal o ramificada se prefieren aquellas que tienen 2 a 10 átomos de carbono y son más preferidas aquellas que tienen 2 a 6 carbonos. Otros ejemplos preferidos son grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 6 átomos de carbono, especialmente aquellos que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupo alquilo incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo e isohexilo, y similares.

El término “grupo alcoxi” o “alcoxi” significa un grupo alquiloxi lineal o ramificado que tiene 1 a 10 átomos de carbono y un grupo alquiloxi cíclico que tiene 3 a 10 átomos de carbono. Como cadena de hidrocarburo lineal o ramificada se... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar (2R, 4S) -2-etil-6-trifluorometil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-4-ilamina (I-a) :

o una sal de la misma que comprende reducción catalítica de la oxima de (R) -2-etil-6-trifluorometil-2, 3-dihidro-1Hquinolin-4-ona o la O-alquil-oxima de (R) -2-etil-6-trifluorometil-2, 3-dihidro-1H-quinolin-4-ona (I-b) :

en presencia de un catalizador de paladio, seguido de conversión del producto en una sal del mismo, si se desea.

2. El procedimiento para preparar (2R, 4S) -2-etil-6-trifluorometil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-4-ilamina (I-a) o una sal de 15 la misma según la reivindicación 1 que comprende las etapas de:

(a) Hacer reaccionar ácido (R) -3-aminovalérico o su éster alquílico (I-e) :

con un compuesto de fórmula I-f:

en la que L significa un grupo saliente, para formar ácido (R) -3- (4-trifluorometil-fenilamino) -valérico (I-d) :

(b) hacer reaccionar el ácido (R) -3- (4-trifluorometil-fenilamino) -valérico (I-d) con pentóxido de fósforo para formar (R) -2-etil-6-trifluorometil-2, 3-dihidro-1H-quinolin-4-ona (I-c)

(c) convertir la (R) -2-etil-6-trifluorometil-2, 3-dihidro-1H-quinolin-4-ona (I-c) en la oxima de (R) -2-etil-6trifluorometil-2, 3-dihidro-1H-quinolin-4-ona o la O-alquil-oxima de (R) -2-etil-6-trifluorometil-2, 3-dihidro-1Hquinolin-4-ona (I-b) .

3. Un procedimiento para preparar un compuesto mostrado en la fórmula (I) :

en la que RA1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcanoílo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionado (s)

independientemente de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido) , o un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) independientemente de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido) ; RA4 es un grupo alquileno opcionalmente sustituido;

RA5

es un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) independientemente de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que dicho grupo heterocíclico está sustituido con 1 a 5 sustituyente (s) seleccionado (s) de los siguientes grupos, o dicho grupo heterocíclico está sustituido con 1 a 5 sustituyente (s) seleccionado (s) de los siguientes grupos y adicionalmente con un átomo de halógeno, un grupo oxo y/o hidroxilo:

un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo C3-10, un grupo alquilo sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C3-10, un grupo alcoxi sustituido, un grupo cicloalcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbamimidoílo opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido, un grupo alcanoílo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) independientemente de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está

opcionalmente sustituido) , un grupo oxi heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) independientemente de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo oxi heterocíclico está opcionalmente sustituido) y un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) independientemente de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilo heterocíclico está

opcionalmente sustituido) ; y RA10 es un anillo aromático que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomo (s) seleccionado (s) independientemente de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el anillo aromático está opcionalmente sustituido) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

45 que comprende preparar (2R, 4S) -2-etil-6-trifluorometil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-4-ilamina (I-a) o una sal de la misma, según el procedimiento de la reivindicación 1 ó 2, e introducir -RA5, -RA1, y RA4-RA10 respectivamente, seguido de conversión del producto en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si se desea; en la que -RA5 se introduce por una reacción con un compuesto de fórmula:

RA5-ZA4

en la que ZA4 significa un grupo saliente y el otro símbolo tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente; -RA4-RA10 se introduce por una reacción con un compuesto de fórmula: 5

RA10-RA4-ZA1

en la que ZA1 significa un grupo saliente y los otros símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente;

y -RA1 se introduce por una reacción con un compuesto de fórmula:

RA1-ZA5

en la que ZA5 significa un grupo saliente y el otro símbolo tiene el mismo significado que se ha descrito 15 anteriormente.

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que -RA5 se introduce primero y luego -RA1 y -RA4-RA10 se introducen respectivamente.

5. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula general (II) :

en la que RB1 es hidrógeno, yB, WB-XB o WB-YB; WB es carbonilo, tiocarbonilo, sulfinilo o sulfonilo; XB es -O-YB, -S-YB, -N (H) -YB o -N (YB) 2; y YB en cada caso es independientemente ZB o una cadena de carbono lineal o ramificada completamente saturada, parcialmente insaturada o completamente insaturada que tiene 1 a 10 miembro (s) , en el que dicho átomo de carbono, excepto un ligador, puede estar sustituido con uno o dos heteroátomo (s) seleccionado (s) independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; y dicho átomo de carbono puede estar mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, dicho átomo de carbono puede estar mono-sustituido con hidroxilo y dicho átomo de carbono puede estar mono-sustituido con oxo; dicho azufre puede estar mono- o di-sustituido con oxo; dicho nitrógeno puede estar mono- o di-sustituido con oxo; y dicha cadena de carbono puede estar mono-sustituida con ZB; ZB es un anillo de 3 a 8 miembros parcialmente saturado, completamente saturado o completamente insaturado que puede contener 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que opcionalmente contiene 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno, en el que dos anillos de 3 a 6 miembros parcialmente saturados, completamente saturados o completamente insaturados están fusionados; y el grupo ZB puede estar independientemente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente (s) seleccionado (s) de halógeno, alquenilo (C2-C6) , alquilo (C1-C6) , hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , alquiltio (C1

C4) , amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi (C1-C6) carbonilo, mono-N-alquil (C1-C6) amino y di-N, N-alquil (C1C6) amino; dicho sustituyente alquilo (C1-C6) puede estar independientemente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente (s) seleccionado (s) de halógeno, hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , alquiltio (C1-C4) , amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi (C1C6) carbonilo, mono-N-alquil (C1-C6) amino y di-N, N-alquil (C1-C6) amino; y dicho sustituyente alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 9 flúor;

45 RB3 es hidrógeno o QB; QB es una cadena de carbono lineal o ramificada completamente saturada, parcialmente insaturada o completamente insaturada que tiene 1 a 6 miembro (s) , en el que el átomo de carbono, excepto un ligador, puede estar sustituido con un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; y dicho átomo de carbono puede estar mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, dicho átomo de carbono puede estar mono-sustituido con hidroxilo, y dicho átomo de carbono puede estar mono-sustituido con oxo; dicho 50 azufre puede estar mono- o di-sustituido con oxo; dicho nitrógeno puede estar mono- o di-sustituido con oxo; y dicha cadena de carbono puede estar mono-sustituida con VB; VB es un anillo de 3 a 8 miembros parcialmente saturado, completamente saturado o completamente insaturado que puede contener 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que opcionalmente contiene 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) independientemente de nitrógeno, 55 azufre y oxígeno, en el que dos anillos de 3 a 6 miembros parcialmente saturados, completamente saturados o completamente insaturados están fusionados; dicho grupo VB puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente (s) seleccionado (s) de halógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , alquiltio (C1-C4) , amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi (C1-C6) carbonilo, mono-N-alquil (C1-C6) amino y di-N, N-alquil (C1-C6) amino; dicho grupo alquilo (C1-C6) y alquenilo (C2-C6) puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente (s) seleccionado (s) de hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , alquiltio (C1-C4) , amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi (C1-C6) carbonilo, mono-N-alquil (C1-C6) amino y di-N, N-alquil (C1-C6) amino; dicho grupo alquilo (C1-C6) y alquenilo (C2-C6) pueden estar sustituidos con 1 a 9 flúor;

RB4

es QB1 o VB1; QB1 es una cadena de carbono lineal o ramificada completamente saturada, parcialmente insaturada o completamente insaturada que tiene 1 a 6 miembro (s) , en el que el átomo de carbono, excepto un ligador, puede estar sustituido con un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; y dicho carbono puede estar mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, dicho carbono puede estar monosustituido con hidroxilo, y dicho carbono puede estar mono-sustituido con oxo; dicho azufre puede estar mono- o disustituido con oxo; dicho nitrógeno puede estar mono- o di-sustituido con oxo; y dicha cadena de carbono puede estar mono-sustituida con VB1; VB1 es un anillo de 3 a 6 miembros parcialmente saturado, completamente saturado o completamente insaturado que puede contener 1 a 2 heteroátomo (s) seleccionado (s) independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; dicho grupo VB1 puede estar sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyente (s) seleccionado (s) de halógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , amino, nitro, ciano, alquiloxi (C1-C6) carbonilo, mono-N-alquil (C1-C6) amino y di-N, N-alquil (C1-C6) amino; dicho grupo alquilo (C1-C6) puede estar mono-sustituido con oxo; dicho grupo alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 9 flúor; siempre que RB3 deba incluir VB o RB4 deba incluir VB1, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, que comprende preparar (2R, 4S) -2-etil-6-trifluorometil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-4-il-amina (I-a) o una sal de la misma según el procedimiento de la reivindicación 1 ó 2, e introducir -RB1 , -COORB4 y -RB3, seguido de conversión del producto en un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, si se desea, en la que -RB1 se introduce por una reacción con un cloruro de carbonilo, cloruro de sulfonilo, cloruro de sulfinilo, isocianato o tioisocianato, -COORB4 se introduce por una reacción con un carbonato activado y -RB3 se introduce por una reacción con un ácido carboxílico activado y reducción del compuesto resultante.

6. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula general (III) : 30

en la que n es 0, 1, 2 ó 3; Yc es un enlace sencillo, C=O o -S (O) t y t es 0, 1 ó 2; Rc1 es un grupo seleccionado de hidroxilo, alquilo (C1-C6) , arilo, alquenilo (C2-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6)

heterocíclico, cicloalquilo (C3-C8) , alquil (C1-C6) cicloalquilo, alquil (C1-C6) arilo, heterociclilo, alcohol alquílico (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , ariloxi, -O-alquenilo (C2-C6) , -O-haloalquilo (C1-C6) , -O-alquilo (C1-C6) heterocíclico, -O-cicloalquilo (C3-C8) , -O-alquil (C1-C6) cicloalquilo, -NRC7RC8 y -O-alquil (C1-C6) arilo, -O-heterocíclico, -O-alquil (C1-C6) heterocíclico, alquil (C1-C6) -O-C (O) NRC7RC8, alquil (C1-C6) -NRC7C (O) NRC7RC8 y alquil (C0-C6) -COORC11; siempre que RC1 no sea hidroxilo cuando Yc es -S (O) t; y el cicloalquilo, el arilo y el heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyente (s) seleccionado (s) independientemente de oxo, hidroxilo, halógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alcoxi (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alcohol alquílico (C1-C6) , CONRC11RC12, -NRC11SO2RC12, -NRC11CORC12

, alquil (C0-C3) -NRC11RC12, alquil (C1-C3) -CORC11 , alquil (C0-C6) -COORC11 , ciano, alquil (C1C6) cicloalquilo, fenilo, -O-alquil (C1-C6) cicloalquilo, -O-alquil (C1-C6) arilo, -O-alquil (C1-C6) heterocíclico y alquil (C1C6) arilo;

45 RC4a es un grupo heterocíclico que está sustituido con 1 a 3 sustituyente (s) seleccionado (s) independientemente de alquilo (C3-C6) , alquenilo (C3-C6) , alquil (C0-C3) -CN, alcoxi (C3-C6) , alcohol alquílico (C1-C6) , haloalquilo (C3-C6) , -OCONRC11RC12, alquil (C1-C6) -NRC11RC12 [el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con -ORC10 o -C (O) ORC10], alquil (C0-C6) -NRC11SO2RC12, alquil (C0-C6) -C (O) NRC11RC12, alquil (C0-C6) -NRC11C (O) RC12, alquil (C0-C6) -NRC11C (O) ORC12 , alquil (C0-C6) -NRC11CHRC10CO2NRC12, alquil (C0-C6) -CO (O) RC11, alquil (C0-C6) -SO2NRC11RC12, alquil (C0-C6)

50 SO2RC11, cicloalquilo (C3-C8) , alquil (C1-C6) cicloalquilo y alquilo (C0-C6) heterocíclico [el anillo heterocíclico del alquilo (C0-C6) heterocíclico puede estar sustituido con halógeno, alquilo (C1-C6) , oxo, -CO2RC11 o - NRC11RC12];

RC4b

es un grupo seleccionado de alquil (C1-C6) arilo, alquenil (C2-C6) arilo, alquinil (C2-C6) arilo, alquilo (C1-C6) heterocíclico, alquenilo (C2-C6) heterocíclico, alquil (C1-C6) cicloalquilo y alquil (C1-C6) -O-alquil (C1-C6) arilo, y el cicloalquilo, el arilo y el heterocíclico pueden estar sustituido con 1 a 3 sustituyente (s) seleccionado (s)

55 independientemente de hidroxilo, oxo, -S-alquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , haloalquilo (C1-C6) , un átomo de halógeno, alcoxi (C1-C6) , ariloxi, alqueniloxi (C2-C6) , haloalcoxi (C1-C6) alquilo, alquil (C0-C6) -NRC11RC12, -O-alquil (C1-C6) arilo, nitro, ciano, alcohol haloalquílico (C1-C6) y alcohol alquílico (C1-C6) ;

RC6

es un grupo seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , hidroxilo, -CORC7, alcoxi (C1-C6) , ariloxi, -O-alquenilo (C2-C6) , -O-haloalquilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) -NRC7RC8, cicloalquilo (C3-C8) , heterocíclico, arilo, alquil (C1-C6) -O-C (O) NRC7RC8, alquil (C1-C6) -NRC7C (O) NRC7RC8 y alquil (C1-C6) cicloalquilo, RC7 y RC8 son grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , -O-alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , -O-arilo, -O-cicloalquilo (C3-C8) , -O-heterocíclico, -NRC7RC8, alquil (C1C6) -cicloalquilo, -O-alquil (C1-C6) cicloalquilo, -O-alquilo (C1-C6) heterocíclico, alquilo (C1-C6) heterocíclico, -O-alquil (C1-C6) arilo, cicloalquilo (C3-C8) , heterocíclico, arilo y alquil (C1-C6) arilo; y el alquilo, el cicloalquilo, el heterocíclico y el arilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyente (s) seleccionado (s) independientemente de hidroxilo, CN, halógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) - y NRC11RC12; o RC7 y RC8 pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que adicionalmente contiene 0, 1 ó 2 heteroátomo (s) seleccionado (s) de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, y dicho anillo heterocíclico que contiene nitrógeno puede estar sustituido con oxo o alquilo (C1-C6) ; RC10, RC11 y RC12 son grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocíclico, arilo y alquil (C1-C6) arilo; y el alquilo, el arilo, el cicloalquilo y el heterocíclico pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyente (s) seleccionado (s) independientemente de un átomo de halógeno, alquilo (C1-C6) heterocíclico y haloalquilo (C1-C6) ; o RC11 y RC12 pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que adicionalmente contiene 0, 1 ó 2 heteroátomo (s) seleccionado (s) de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre; y dicho anillo heterocíclico que contiene nitrógeno puede estar sustituido con oxo, alquilo (C1-C6) , -CORC7 y -SO2RC7;

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, enantiómero, racemato, diaestereómero o mezcla de diaestereómeros del mismo, que comprende preparar (2R, 4S) -2-etil-6-trifluorometil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-4-il-amina (I-a) o una sal de la misma según el procedimiento de la reivindicación 1 ó 2, e introducir - (CHRC6) n-YC-RC1, -RC4a y -RC4b respectivamente, seguido de conversión del producto en una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, enantiómero, racemato, diaestereómero o mezcla de diaestereómeros de la misma, si se desea, en la que - (CHRC6) n-YC-RC1 se introduce por una reacción con un cloroformiato de arilo o cloroformiato de alquilo, -RC4a se introduce por una reacción con un sustrato de heteroarilo activado y -RC4b se introduce por una reacción con benzaldehído y reducción del compuesto resultante.

7. Un procedimiento para preparar (R) -2-etil-6-trifluorometil-2, 3-dihidro-1H-quinolin-4-ona (I-c) que comprende hacer reaccionar pentóxido de fósforo con ácido (R) -3- (4-trifluorometilfenilamino) -valérico (I-d) .

8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en el que la reacción de pentóxido de fósforo con ácido (R) -3- (4-trifluorometil-fenilamino) -valérico (I-d) se lleva a cabo en presencia de un ácido sulfónico orgánico o un siloxano orgánico.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el ácido sulfónico orgánico o el siloxano orgánico es ácido metanosulfónico.

10. El procedimiento de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en el que el catalizador de paladio es paladio sobre carbón.

11. (R) -2-etil-6-trifluorometil-2, 3-dihidro-1H-quinolin-4-ona (I-c) .

12. Oxima de (R) -2-etil-6-trifluorometil-2, 3-dihidro-1H-quinolin-4-ona o O-metil-oxima de (R) -2-etil-6-trifluorometil-2, 3dihidro-1H-quinolin-4-ona (I-b) .