PREPARADO FARMACEUTICO QUE CONTIENE AGENTES CITOSTATICOS Y ACEPTORES DE ELECTRONES PARA TRATAR CANCER.

Preparado que contiene al menos una sustancia activa de acción citostática,

al menos un aceptor biológico de electrones de la fórmula general A (formula A), el la cual R1 y R2 representan, independientemente entre si, hidrógeno o el radical de un ácido graso C1-C22, saturado o insaturado, asi como aditivos farmacéuticamente usuales.

Preparado farmacéutico que contiene agentes citostáticos y aceptores de electrones para tratar cáncer.

La presente invención se refiere a un preparado farmacéutico que contiene por lo menos una sustancia activa de acción citostática, por lo menos un aceptar de electrones biológico y los aditivos farmacéuticos usuales, así como a su uso para el tratamiento de enfermedades tumorales, en especial para el tratamiento de cáncer.

Se conoce una serie de preparados farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades tumorales, diferenciándose estos agentes citostáticos, conocidos y en parte ya utilizados, porque muestran diferentes sustancias activas de acción citostática, como en especial taxano, derivados de taxano, taxoles, quinonas, benzoquinonas, otras quinonas así como derivados y/o sales de estos compuestos.

La Solicitud de Patente Internacional WO 00/06134 divulga el uso de agentes citostáticos junto con derivados de L-carnitina de la fórmula

en la terapia de cáncer.

La 4H-1-benzopiran-4-ona y sus derivados representan agentes citostáticos especialmente prometedores de éxito, denominándose estos compuestos también flavopiridoles, y se conocen de conocerse de la Solicitud de Patente Europea 0 137 193, de la Patente Europea 0 366 061 y de la memoria de Publicación Alemana 36 12 337. Se trata en especial de los compuestos que en la Patente Europea 0 366 061 se describieron como compuestos de la fórmula general B,

en donde

R₁ significa hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquiloC₁-C₄, alquiloC₁-C₆ sustituido, cicloalquilo C₃-C₆, un heterocicloC₃-C₉ con 1, 2 ó 3 heteroátomos como N, S, O o sus combinaciones arbitrarias, cicloalquilo-C₃-C₆-alquiloC₁-C₄, alqueniloC₂-C₆, alquiniloC₂-C₆, arilo, anillos policíclicos, incluidos radicales heterocíclicos aromáticos, arilo sustituido, carboxilo o un grupo aldehído o COO-alquiloC₁-C₄, un grupo amino primario, alquilamino, aralquilamino, dialquilamino, amido, arilamino, diarilamino o -CH₂O-alquiloC₁-C₄;

R₂ significa hidrógeno o alquiloC₁-C₃;

R₃ significa hidroxilo u OCH₃;

R₄ significa hidroxilo;

R₅ significa CH₃;

m es igual al número 2, y

n es igual al número 1,

y sus sales de adición de ácido farmacológicamente inocuas.

Los compuestos conformes a la invención tienen dos centros asimétricos: uno en el lugar de la unión del anillo heterocíclico de nitrógeno con la porción benzo (C-4 min), el otro en el átomo de carbono sustituido con R₄ (C-3 min), por lo cual son posibles dos pares de isómeros ópticos. La definición de los compuestos conformes a la invención contiene todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas. De manera muy especial, contiene las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados con la actividad indicada. Los dos racematos pueden separarse mediante métodos físicos, como, por ejemplo, cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse de los racematos mediante métodos estándar, como, por ejemplo, formación de sal con un ácido ópticamente activo y subsiguiente cristalización.

Grupos alquilo adecuados para R₁ son, por ejemplo, radicales de cadena lineal o ramificada con hasta 6, preferentemente hasta 5 átomos de carbono, por ejemplo grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, pentilo o isopentilo.

Grupos alquilo sustituidos adecuados para R₁ son, por ejemplo, halógenoalquilo, como trifluormetilo, hidroxialquilo, como hidroxietilo, o carboxialquilo, como carboxietilo.

Ejemplos adecuados para un grupo cicloalquilo para R₁ con 3 a 6 átomos de carbono son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Ciclopropilmetilo es un ejemplo de cicloalquilalquilo.

Un ejemplo de un grupo arilalquilo como R₁ es un grupo fenilalquilo, en el que el grupo fenilo está sin sustituir o ha sido sustituido una o varias veces con sustituyentes como halógeno, alquiloC₁-C₄, alcoxiC₁-C₄, nitro o un grupo trifluormetilo, un grupo amino o un grupo amino sustituido.

Un ejemplo de un grupo arilo como R₁ es un grupo fenilo, que está sin sustituir o ha sido sustituido una o varias veces con sustituyentes como halógeno, alquiloC₁-C₄, alcoxiC₁-C₄, hidroxi, carboxi, COO-alquilo, CONH₂. CONH-alquilo, CON-(alquilo)₂, nitro o trifluormetilo, amino, alquilC₁-C₄-amino, di-alquilC₁-C₄-amino, heterociclos aromáticos como grupos piridilo y radicales aromáticos policíclicos como grupos naftilo.

Un ejemplo adecuado de un grupo alquilamino como R₁ es (CH₂)_n-NR₆R₇, siendo n igual a 1 a 3, y R₆ y R₇ son alquilo y tienen el mismo significado como el mencionado antes para alquilo R₁ a R₅; además, R₆ y R₇, junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados, pueden ser un anillo heterocíclico con uno o varios heteroátomos. Ejemplos adecuados de anillos heterocíclicos, formados por R₆ y R₇, junto con el nitrógeno al que están ligados, son piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazina o imidazol, que pueden estar sin sustituir o estar sustituidos en una o varias posiciones con alquiloC₁-C₄, alcoxiC₁-C₄, arilo o un grupo hidroxilo o amino.

Ejemplos adecuados de sales de los compuestos conformes a la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos son el clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, acetato, oxalato, tartrato, citrato, maleato o fumarato.

Una desventaja esencial y agravante de los preparados farmacéuticos conocidos, empleados para el tratamiento de enfermedades tumorales, consiste en que las composiciones de este tipo provocan en parte considerables efectos secundarios en el paciente, pudiendo el tipo e intensidad de estos efectos secundarios variar considerablemente en función del agente citostático presente en cada caso, de su concentración y de su estructura química.

Así, por ejemplo, del documento EP 0 542 807 se conoce reprimir los efectos secundarios del agente citostático cisplatino mediante la presencia o administración simultánea de 2-fenil-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona (Ebselen).

La presente invención tiene por misión poner a disposición un preparado farmacéutico para el tratamiento de enfermedades tumorales, en especial para el tratamiento de cáncer, con el que los efectos secundarios ocasionados por la sustancia activa de acción citostática se reducen y/o reprimen de manera especialmente eficaz, también en el uso prolongado.

Esta misión se resuelve conforme a la invención por medio de un preparado farmacéutico con los aspectos caracterizantes de la reivindicación 1.

Conforme a la invención se propone con ello un preparado farmacéutico para el tratamiento de enfermedades tumorales, en especial para el tratamiento de cáncer, presentando la composición conforme a la invención al menos una sustancia activa de acción citostática, en especial una sustancia activa a base de 4H-1-benzopiran-4-ona, taxano, quinona, benzoquinona, antraquinona, así como sus derivados y/o sales, así como aditivos usuales. Además, en el preparado conforme a la invención se encuentra contenido al menos un aceptor de electrones biológico.

El preparado farmacéutico conforme a la invención se basa en el conocimiento básico que las sustancias activas de acción citostática, que sirven para combatir tumores y en especial cáncer, incorporan electrones ricos en energía de la membrana de las mitrocondrias y seguidamente entregan estos electrones...

1. Preparado que contiene al menos una sustancia activa de acción citostática, al menos un aceptor biológico de electrones de la fórmula general A

en la cual R₁ y R₂ representan, independientemente entre sí, hidrógeno o el radical de un ácido graso C₁-C₂₂, saturado o insaturado, y en la cual la sustancia activa de acción citostática es una sustancia activa sobre la base de 4H-1-benzopiran-4-ona, sus derivados y/o sus sales, así como aditivos farmacéuticamente usuales.

2. Preparado conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque R₁ y R₂ significan ácido palmítico, esteárico, oleico, linóllco o linolénico.

3. Preparado conforme a una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el preparado contiene como aceptor biológico de electrones glicerofosfocolina, fosfatidilcolina, mezclas y/o derivados de las mismas.

4. Preparado conforme a una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la relación molar de las masas entre el aceptor biológico de electrones y la sustancia activa de acción citostática varía entre 0,1:1 y 5:1, preferentemente entre 0,5:1 y 2:1.

5. Preparado conforme a una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el preparado presenta como aceptor biológico de electrones un fosfolípido, en especial un fosfolípido vegetal y preferentemente fosfolípido de soja.

6. Preparado conforme a la reivindicación 5, caracterizado porque el fosfolípido contiene una concentración en fosfatidilcolina de al menos 50% en peso, referido a la cantidad total del aceptor biológico fosfolipídico de electrones contenido en el preparado.

7. Preparado conforme a una de las reivindicaciones 5 a 6, caracterizado porque la concentración de la fosfatidilcolina es mayor que 70% en peso, preferiblemente mayor que 80% en peso, y en especial mayor que 90% en peso, en cada caso referido a la cantidad total del aceptor biológico fosfolipídico de electrones contenido en el preparado.

8. Preparado conforme a una de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque el aceptor biológico fosfolipídico de electrones representa una mezcla de fosfolípidos, presentando la mezcla, además de fosfatidilcolina, también al menos un fosfolípido cargado negativamente, en especial ácido fosfatídico.

9. Preparado conforme a la reivindicación 8, caracterizado porque el fosfolípido cargado negativamente se encuentra presente en la mezcla de fosfolípidos en una concentración entre 2% en peso y 10% en peso, referido a la cantidad total del aceptor biológico fosfolipídico de electrones contenido en el preparado.

10 Preparado conforme a una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el preparado está formulado como líquido de inyección o de infusión, porque el preparado muestra como sustancia activa de acción citostática flavopiridol-HCl, y porque el preparado contiene como aceptor biológico de electrones fosfatidilcolina.

11. Preparado conforme a la reivindicación 10, caracterizado porque la concentración de la sustancia activa citostática varía entre 1 mg y 200 mg, en especial entre 5 mg y 40 mg.

12. Preparado conforme a una de las reivindicaciones 9 a 10, caracterizado porque la concentración en aceptor biológico de electrones varía entre 50 mg y 3 mg, en especial entre 250 mg y 1 mg.

13. Preparado conforme a una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el preparado está formulado como preparado a administrarse oralmente, porque el preparado presenta como sustancia activa de acción citostática flavopiridol-HCl, y porque el preparado como aceptor biológico de electrones contiene fosfatidilcolina.

14. Preparado conforme a la reivindicación 13, caracterizado porque la concentración de la sustancia activa citostática varía entre 5 mg y 70 mg, en especial entre 15 mg y 40 mg.

15. Preparado conforme a una de las reivindicaciones 13 a 14, caracterizado porque la concentración en aceptor biológico de electrones varía entre 50 mg y 3 mg, en especial entre 250 mg y 1 mg.

16. Preparado conforme a una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque el preparado abarca dos preparados líquidos o preparados sólidos o un preparado sólido y un preparado líquido, conteniendo un primer preparado al menos una sustancia activa de acción citostática sobre la base de 4H-1-benzopiran-4-ona, sus derivados y/o sus sales, y conteniendo un segundo preparado al menos un aceptor biológico de electrones.

17. Uso de un preparado conforme a una de las reivindicaciones 1 a 16 para la producción de un medicamento para el tratamiento de tumores, en especial para el tratamiento de cáncer.

18. Uso del preparado conforme a la reivindicación 17, en el que la dosis diaria de la sustancia activa citostática es de 0,0001 g a 2 g, en especial de 0,01 g a 1 g, la dosis del aceptor biológico de electrones es de 0,1 g a 100 g, en especial de 5 g a 50 g, en cada caso referida a un metro cuadrado de la superficie corporal del paciente a tratar.