Preparación para mejorar la acción de los receptores.

Preparación para el uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre la enfermedad del Parkinson,

corea de Huntington, epilepsia, esquizofrenia, paranoia, depresión, trastornos de sueño, deterioro de la memoria, psicosis, demencia y ADHD, dicha preparación incluye:

i) ácidos grasos poliinsaturados conteniendo al menos ácido docosahexaenoico;

ii) uno o más componentes con efectos beneficiosos para el metabolismo total de la metionina seleccionado de un grupo consistente en vitamina B12, vitamina B6, ácido fólico, zinc y magnesio;

iii) al menos 50 mg de bases nitrogenadas, incluyendo uridina o citidina, o sus fosfatos, por dosis diaria.

Preparación para mejorar la acción de los receptores [0001] La presente invención se refiere a una preparación para mejorar la acción de los receptores, en particular para mejorar la sensibilidad de los receptores hacia los neurotransmisores.

Los receptores pueden estar presentes en las membranas de las células. El receptor se activa bajo la influencia de componentes presentes en el exterior de la célula (por ejemplo, neurotransmisores, neuromoduladores u hormonas) que se enlazan al receptor. El receptor es capaz de transmitir señales, las cuales pueden dar lugar a una serie de sucesos. Los receptores pueden estar presentes, entre otros, dentro o sobre células nerviosas, células musculares, células endocrinas, células epiteliales u otro tipo de células. Una de las sustancias que provocan efectos en los receptores son los neurotransmisores (véase abajo) , neuromoduladores, neuropéptidos y hormonas como la insulina y los esteroides.

Una clase específica de receptores está formada, por ejemplo, por receptores de células nerviosas (neuronas) controlados mediante neurotransmisores. Estas neuronas constan de un cuerpo celular (soma) con distintas fimbrias, frecuentemente cortas (dendritas) y una fimbria larga, denominada axón. El soma transmite una señal eléctrica mediante el axón. Las ramificaciones de las extremidades axónicas pueden acabar junto a las dendritas de las células nerviosas adyacentes, sobre otro axón, junto al soma de células nerviosas o en tejidos o partes de la misma. La denominada hendidura sináptica está situada entre el axón de una célula nerviosa y la dendrita (o también soma) de la otra célula nerviosa.

Si se estimula una célula nerviosa, se liberarán sustancias denominadas neurotransmisores o neuromoduladores, capaces de activar otra célula nerviosa. Los receptores reconocen estos neurotransmisores/neuromoduladores en la membrana postsináptica de la célula nerviosa "receptora".

Ejemplos de neurotransmisores endógenos clásicos son las aminas biogénicas como la serotonina, la dopamina, la histamina, la noradrenalina y la adrenalina; aminoácidos tales como GABA (ácido gamma-aminobutírico) , el glutamato, el aspartato y la glicina; agentes colinérgicos tales como la acetilcolina; péptidos, como las endorfinas y otro tipo de neurotransmisores tal como el óxido de nitrógeno y la adenosina. Además, se ha descubierto muchas sustancias que son reconocidas por los receptores de neurotransmisores, tales como ciertos fármacos (por ejemplo el clenbuterol) , que normalmente se preparan sintéticamente, y también sustancias de preparaciones naturales (tales como los antagonistas de muscarina o los extractos de planta ricos en efedrina) .

Los receptores pueden clasificarse según su acción. Los receptores ionotrópicos actúan de forma rápida y se ocupan del transporte iónico a través de la membrana. Consisten en un gran complejo de subunidades múltiples compuestas por cinco proteínas individuales que se combinan para establecer un canal iónico a través de la membrana. Las subunidades tienen cuatro dominios de transmembrana, los cuales forman el poro. Estos canales iónicos son impermeables a los iones en ausencia de un neurotransmisor.

Los receptores metabotrópicos constituyen otra clase. Estos actúan de forma relativamente lenta y tienen un amplio intervalo de efectos en el metabolismo de la célula. Muchos comprenden los siete receptores de dominios transmembranales, que normalmente funcionan por medio de la proteína G. Estos receptores desempeñan un papel fundamental, entre otros, en el caso de los neurotransmisores los cuales forman parte de los agentes adrenérgicos (por ejemplo la noradrenalina y la adrenalina) , en el caso de la dopamina, la serotonina y en el caso de neurotransmisores que pertenecen a los agentes colinérgicos (tales como la acetilcolina o la muscarina) . Otros ejemplos de siete receptores de dominios transmembranales, son los receptores activados por neuropéptidos, tal como la sustancia P, los neuropéptidos Y, la bombesina, la neurotensina, CCK y la galanina.

Otros incluyen receptores de dominio transmembranal único tal como la familia de receptores de tirosina quinasa (factores de crecimiento, insulina) , la familia de receptores de citoquina (hormona de crecimiento, eritropoyetina, leptina, prolactina) , la familia de receptores de serina-treonina quinasa (TGF-beta) , la familia de receptores de guanilil ciclasa (péptidos atrial natriuréticos) y la familia fosfotirosina fosfatasa.

Muchos trastornos médicos están asociados a una señal defectuosa de transmisión. Esto puede deberse a una concentración reducida de hormonas y/o neurotransmisores y/o neuromoduladores, sino que también a una sensibilidad reducida del receptor hacia la sustancia específica.

Un funcionamiento del neurotransmisor que se ve impedido en mayor o en menor escala, puede tener un papel decisivo en trastornos neurológicos tales como la demencia, la depresión, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la epilepsia, la esquizofrenia, la paranoia, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y en otros trastornos emocionales.

Anteriormente se han descubierto varios métodos para mejorar el funcionamiento de los procesos nerviosos. Por ejemplo, se han administrado neurotransmisores como la dopamina o sus derivados a gente que padece la enfermedad de Parkinson con el fin de aumentar la cantidad de dopamina en la sinapsis. Hay también sustancias que han sido administradas con tal de reducir la reabsorción del neurotransmisor serotonina, desde la hendidura sináptica hasta la dendrita. Además se han descubierto agentes que inhiben la conversión metabólica específica del neurotransmisor acetilcolina (inhibidores de acetilcolinesterasa) , lo cual da lugar a que las concentraciones de acetilcolina en la hendidura sináptica (es decir, extracelular) se mantenga en nivel alto durante un largo periodo. Los inhibidores de amina-oxidasa previenen parcialmente la conversión de las monoaminas tal como la dopamina.

WO 01/03696 (más analizada abajo) describe una composición farmacéutica que contiene ácido docosahexaenoico (EPA) u otros ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LC-PUFA) y agentes reductores de homocisteína (vitamina B) para el tratamiento de trastornos vasculares, diabetes, trastorno psiquiátrico, trastornos neurológicos y cualquier otra enfermedad.

US-A 2002/040058 y WO 01/84961 se refieren al tratamiento de trastornos vasculares y proponen administrar LC-PUFA , fosfolípidos y factores del metabolismo de la metionina (vitaminas B con ácido fólico) .

WO 99/04782 enseña el uso del ácido γ-linolénico y del LC-PUFA con ácido tióctico para mejorar la concentración de ácidos grasos en la membrana celular y/o en la función nerviosa perjudicada.

Fugh-Berman y Cott (Psychosomatic Med. 1999, 61: 712-728) discuten sobre varios productos naturales, incluyendo las hierbas, vitaminas y saín, como agentes terapéuticos.

Feng y Zou (J. Liaoning Normal Univ. 2000, 23: 391-394) informan sobre el efecto o DHA (ácido docosahexaenoico) , zinc, taurina y ácido fólico en el desarrollo del cerebro de ratas.

Rogers (Proc. Nutrition Soc. 2001, 60: 135-143) analiza el impacto de varios factores individuales, incluyendo las vitaminas B y las LC-PUFA, en el humor y en la función cognitiva.

JP-A 3-94655 divulga suplementos nutritivos que contienen varios ingredientes como el EPA y/o DHA y la carnitina para el tratamiento de enfermedades degenerativas.

JP-A 5-252899 divulga el uso de una mezcla nucleótida para promover la capacidad de aprendizaje y para incrementar los niveles de LC-PUFA en el córtex cerebral.

WO 00/06174 divulga métodos para el tratamiento de determinados trastornos neurológicos utilizando bien uridina exógena o bien una única fuente de uridina como precursor de la citidina endógena, especialmente en el cerebro humano.

Como contrapartida a los métodos ya mencionados, el objetivo de la invención es el de mejorar la acción, y especialmente la sensibilidad de los receptores, principalmente en los procesos nerviosos, pero también en otros procesos fisiológicos en los que, por ejemplo, las hormonas tienen una función. Lo que se entiende por acción mejorada de los receptores es que se necesita menos agonista, especialmente menos neurotransmisor, para conseguir el mismo efecto. La presente invención puede aplicarse ventajosamente a pacientes que padecen desequilibrios de funcionamiento... [Seguir leyendo]

1. Preparación para el uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre la enfermedad del Parkinson, corea de Huntington, epilepsia, esquizofrenia, paranoia, depresión, trastornos de sueño, deterioro de la memoria, psicosis, demencia y ADHD, dicha preparación incluye:

i) ácidos grasos poliinsaturados conteniendo al menos ácido docosahexaenoico; ii) uno o más componentes con efectos beneficiosos para el metabolismo total de la metionina seleccionado de un grupo consistente en vitamina B12, vitamina B6, ácido fólico, zinc y magnesio; iii) al menos 50 mg de bases nitrogenadas, incluyendo uridina o citidina, o sus fosfatos, por dosis diaria.

2. Preparación para el uso según la reivindicación 1, donde los fosfatos de las bases nitrogenadas incluyen uridina monofosfato.

3. Preparación para el uso según la reivindicación 1 o 2, donde la proporción en peso entre ácidos grasos poliinsaturados ω-6 y ácidos grasos poliinsaturados ω-3 es inferior a 3, preferiblemente inferior a 2.

4. Preparación para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha vitamina B12 está provista en forma de cianocobalamina, hidroxil-, adenosil-o metilcobalamina o de mezclas de los mismos.

5. Preparación para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha vitamina B6 está provista en forma de piridoxina, piridoxamina o piridoxal.

6. Preparación para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo la administración de ácidos grasos poliinsaturados ω-3 en una dosis diaria de al menos 120 mg, preferiblemente de al menos 350 mg.

7. Preparación para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, conteniendo una combinación de: (a) vitamina B12 (b) vitamina B6 y (c) ácido fólico.

8. Preparación para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la preparación contiene al menos 0.2 g de fosfolípidos por dosis diaria.

9. Preparación para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo la administración de fosfolípidos por dosis diaria de al menos 1 g.

10. Preparación para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo la administración de una o más pentosas en una dosis diaria de al menos 0.5 g, preferiblemente de 1 a 20 g.

11. Preparación para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo la administración de carnitina, preferiblemente en una dosis diaria de 0.1 a 3 g, más preferiblemente de 0.2 a 1 g.

12. Preparación para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en pacientes que sufren de demencia, donde la preparación contiene una combinación de ácido docosahexaenoico y ácido eicosapentanoico.

13. Preparación para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo la administración de uno o más neurotransmisores o compuestos que aumentan la cantidad de neurotransmisores, dichos neurotransmisores están seleccionados de dopamina, serotonina, adrenalina, noradrenalina, glutamato, acetilcolina, y ácido γaminobutírico, y cuyos compuestos aumentativos de neurotransmisores están seleccionados de inhibidores de reabsorción de serotonina, inhibidores de colina esterasa, inhibidores de amina-oxidasa e inhibidores de descarboxilación e insulina.

14. Preparación que contiene, en una unidad de dosis diaria: i) ácidos grasos poliinsaturados comprendiendo al menos ácido docosahexaenoico; ii) uno o más componentes con efectos beneficiosos en el metabolismo total de la metionina seleccionado de un grupo que consiste en vitamina B12, vitamina B6, ácido fólico, zinc y magnesio; iii) al menos 50 mg de bases nitrogenadas, incluyendo uridina, citidina, o sus fosfatos.

15. Preparación según la reivindicación 14, donde los fosfatos de las bases nitrogenadas incluyen uridina monofosfato.

16. Preparación según la reivindicación 14 o 15, donde ácidos grasos poliinsaturados ω-3 están presentes en una cantidad de dosis diaria de al menos 120 mg, preferiblemente al menos 350 mg.

17. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 14-16, donde dicha vitamina B12 está provista bajo la forma de cianocobalamina, hidroxil-, adenosil-o metilcobalamina o mezclas de los mismos.

18. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 14-17, donde dicha vitamina B6 se presenta bajo la forma de piridoxina, piridoxamina o piridoxal.

19. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 14-18, la cual contiene una combinación de: (a) vitamina B12

(b) vitamina B6 y (c) ácido fólico.

20. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 14-19, la cual contiene fosfolípidos en una cantidad de al menos 0, 2 mg por dosis diaria, preferiblemente al menos 1 g.

21. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 14-20, la cual contiene además carnitina, preferiblemente una cantidad de 0.1-3 g por dosis diaria, más preferiblemente de 0.2-1 g.

22. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 14-21, donde la preparación contiene uno o más precursores de neurotransmisores seleccionados de un grupo que consiste en triptófano, fenilalanina, tirosina, 5-hidroxitriptófano y formas N-alquiladas, ésteres y sales de los mismos.

23. Preparación según la reivindicación 22, la cual contiene una cantidad de al menos 0, 5 g por dosis diaria, preferiblemente 0.7-3 g de la suma de triptófano y fenilalanina.

24. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 14-23, la cual contiene además una cantidad de 0.4-2 g de betaína o 3.5 a 18 g de fosfatidilcolina por dosis diaria.

25. Uso de: i) ácidos grasos poliinsaturados comprendiendo al menos ácido docosahexaenoico; ii) uno o más componentes con efecto beneficioso en el metabolismo total de la metionina seleccionado de un grupo que consiste en vitamina B12, vitamina B6, ácido fólico, zinc y magnesio; iii) al menos 50 mg de bases nitrogenadas, incluyendo uridina o citidina, o sus fosfatos, por dosis diaria; en la producción de una preparación para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre la enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, epilepsia, esquizofrenia, paranoia, depresión, trastornos de sueño, deterioro de la memoria, psicosis, demencia y ADHD.

26. Uso según la reivindicación 25, donde los fosfatos de las bases nitrogenadas incluyen uridina monofosfato.