Polipéptidos de receptor de quimiocina quimérica.

Un receptor de quimiocina quimerica aislada que comprende:

(a) un primer segmento de polipeptido que comprende una secuencia de am inoacidos contigua que se extiende desde el primer residuo del extremo N de un primer receptor de quimiocina hasta al menos el último residuo de la septima helice transmembrana del primer receptor de quimiocina;

y

(b) un segundosegmento de polipeptidounido a la primera secuencia de polipeptido, comprendiendo la segunda secuencia de polipeptido una secuencia de aminoacidos contigua que comprende toda o una parte del extremo C de un segundo receptor de quimiocina, en el que el receptor de quimiocina quimerica comprende la secuencia de aminoacidos definida en SEC D Nº : 24.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/037892.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD PRINCETON NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CARTER,PERCY H, DINCHUK,Joseph E, DAVIES,Paul, ZHAO,Qihong, SOLOMON,Kimberly A, SCHERLE,Peggy Ann.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07H21/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 21/00 Compuestos que contienen al menos dos unidades mononucleótido que tienen cada una grupos fosfato o polifosfato distintos unidos a los radicales sacárido de los grupos nucleósido, p. ej. ácidos nucleicos. › con desoxirribosilo como radical sacárido.
  • C07K14/00 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
  • C07K14/52 C07K […] › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Citoquinas; Linfoquinas; Interferones.
  • C07K14/715 C07K 14/00 […] › para citoquinas; para linfoquinas; para interferones.
  • C12N15/62 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Secuencias de ADN que codifican proteínas de fusión.
  • C12Q1/68 C12 […] › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
  • G01N33/53 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.
  • G01N33/567 G01N 33/00 […] › utilizando un extracto de tejido o de órgano como agente de unión.

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Fragmento de la descripción:

Polipeptidos de receptor de quimiocina quimerica Campo de la invención La presente invencion esta definida en las reivindicaciones. 5 La presente invencion se refiere, en general, a proteinas quimericas y, mas particularmente, a un polipeptido de receptor de quimiocina quimerica que comprende una region de un receptor de quimiocina CCR2 unida a una region de un receptor de quimiocina CCR3. Segun la invencion, la fusion se ordena con una region de CCR2 en el extremo N de la proteina quimerica y una region de CCR3 unida a la region de CCR2 y que forma el extremo C de la quimerica. La quimerica puede emplearse en una variedad de aplicaciones, tales como ensayos de union a ligando, ensayos de senalizacion y ensayos para compuestos que inhiben la union de una quimiocina (por ejemplo, eotaxina) a su receptor relacionado (por ejemplo, CCR3) . Abreviaturas de aminoacidos

Codigo de una letra Codigo de tres letras Nombre A Ala Alanina V Val Valina L Leu Leucina Be soleucina P Pro Prolina F Phe Fenilalanina W Trp Triptofano M Met Metionina G Gly Glicina S Ser Serina T Thr Treonina C Cys Cisteina Y Tyr Tirosina N Asn Asparagina Q Gln Glutamina D Asp Acido aspartico E Glu Acido glutamico K Lys Lisina R Arg Arginina H His Histidina

Codones funcionalmente equivalentes Aminoacido Codones Alanina Ala A GCA GCC GCG GCU Cisteina Cys C UGC UGU Acido aspartico Asp D GAC GAU

(continuacion)

Aminoacido Codones Acido glutamico Glu E GAA GAG

Fenilalanina Phe F UUC UUU

Glicina Gly G GGA GGC GGG GGU

Histidina His H CAC CAU

soleucina le AUA AUC AUU

Lisina Lys K AAA AAG

Metionina Met M AUG

Asparagina Asn N AAC AAU

Prolina Pro P CCA CCC CCG CCU

Glutamina Gln Q CAA CAG

Treonina Thr T ACA ACC ACG ACU

Valina Val V GUA GUC GUG GUU

Triptofano Trp W UGG

Tirosina Tyr Y UAC UAU

Leucina Leu L UUA UUG CUA CUC CUG CUU

Arginina Arg R AGA AGG CGA CGC CGG CGU

Serina Ser S ACG AGU UCA UCC UCG UCU

Antecedentes de la invención

Los receptores acoplados a la proteina G (GPCR) son lasproteinas mas ampliamente elegidas como diana para fines terapeuticos. Estructuralmente, esta clase de proteinas comprende una region del extremo N extracelular y una region del extremo C intracelular que se unen por una region transmembrana (TM) que comprende siete dominios helicoidales alfa que atraviesan la bicapa de la membrana celular.

Se ha dilucidado la funcion de cada dominio (el extremo N y el extremo C) de los GPCR. Cada uno de los dominios de un GPCR tiene una funcion distinta. Mas particularmente, los GPCR retienen todas sus regiones de union a 10 ligando conocidas dentro de las regiones extracelulares y los dominios TM 2 a 7 (por ejemplo, Ling y col., (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96:7922-7927; Gardella & Juppner, (2001) Trends Endocrin. Metal. 12 (5) :210-217; Vaidehi y col., (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. U .S.A. 99:12622-12627) , mientras quelas regiones intracelulares regulan la senalizacion de celulas y las funciones de internalizacion del receptor (Trejo y col., (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95:13698-13702; Hedin y col., (1998) J. Biol. Chem. 273 (19) :11472-11477; Trejo &. Coughlin, 15 (1999) J. Biol. Chem. 274 (4) :2216-2224; Castro-Fernandez & Conn, (2002) Mol. Cell. Endocrinol. 191:149-156) . Los receptores acoplados a l a proteina G , que i ncluyen receptores de quimiocinas, tienen un amplio intervalo de especificidades en t erminos de l as se nales que r eciben y aquellas que transducen. Como se describe adicionalmente en este documento, estas observaciones se han aplicado a la presente invencion en forma de quimeras de receptores de quimiocinas que retienen la capacidad de union a ligando, ademas de la actividad de senalizacion mediada por la proteina G.

La familia de los receptores de quimiocinas de los receptores acoplados a la proteina G representa el grupo mas grande de GPCR de union a peptidos descrito hasta lafecha (Onuffer &Horuk, (2002) Trends Pharmacol. Sci. 23 (10) :459-467) . En esta capacidad, los peptidos unidos son quimiocinas para el receptor de quimiocina (el GPCR) (vease, por ejemplo, Yoshiey col., (2001) Adv. mmunol. 78:57) . Las quimiocinas tienen aproximadamente 4 a aproximadamente 1 4 kD a de tamano y comprenden c uatro residuos de c isteina conservados. Se ag rupan ampliamente en dos grupos: un grupo principal que comprende los subgrupos CC y CXC en los que dos cisteinas son adyacentes o estan separadas por un residuo, y un grupo secundario que comprende los subgrupos C y CXXXC, en los que la segunda cisteina esta ausente o esta separada de la primera cisteina por tres residuos (vease, por ejemplo, Horuk, (2003) Methods29:369-375; Horuk, (2001) Cytokine GrowthFactor Rev. 12:313-335) . El esquema de clasificacion depende del numero y la posicion de los dos primeros residuos de cisteina conservados (Horuk, (2003) Methods 29:369-375) .

Se han identificado al menos 18 receptores de quimiocinas que incluyen 10 receptores de quimiocinas de tipo CC (CCR1 (Neote y col., (1993) Cell 72:415-425; Gao y col., (1993) J. Exp. Med 177:1421-1427) , CCR2 (Charo y col., 5 (1994) Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A. 91:2752-56) , CCR3 (Combadiere y col., (1995) J. Biol. Chem. 270:16491-16494; Combadiere y col., (1995) J. Biol. Chem. 270:30235; Daugherty y col., (1996) J. Exp. Med 183:2349-2354; Ponath y col., ( 1996) J. Clin. nvest. 97:604-612) , CCR4 (Power y co l., ( 1995) J. B iol. Chem. 270: 19495-19500) , CCR5 (Samson y col., (1996) Biochem. 35:3362-3367; Combadiere y col., (1996) J. Leukocyte Biol. 60:147-152) , CCR6 (Baba y col., (1997) J. Biol. Chem. 272:14893-14898) , CCR7 (Yoshida y col., (1997) J. Biol. Chem. 272:1380310 13809) , CCR8 (Tiffany y col., (1997) J. Exp. Med 186:165-170; Roos y col., (1997) J. Biol. Chem. 272:17251-17254; Horuk y col., (1998) J. Biol. Chem. 273:386-391; Goya y col., (1998) J. mmunol. 160:1975-1981) , CCR9 (Zaballos y col., (1999) J. mmunol. 162:5671-5675) , CCR10 (Homey y col., (2000) J. mmunol. 164:3465-3470; Jarmin y col., (2000) J. mmunol. 164:3460-3464) ) y8 delos tipos CXC, CXXXC yXC (CXCR1 (Holmes ycol., (1991) Science 253:1278-1280) , C XCR2 ( Murphy & T iffany, ( 1991) S cience 25 3:1280-1283) , C XCR3 (Marchese y c ol., ( 1995) 15 Genomics 29:335-344; Loetscher y col., (1996) J. Exp. Med 184:963-969) , CXCR4 (Nomura y col., (1993) nt. mmunol. 5:1239-1249; Federspiel y col., (1993) Genomics 16:707-712; Jazin y col., (1993) Regal. Pep. 47:247-258; Herzog y col., (1993) DNA CellBiol. 12:465-471; Loetscher y col., (1993) J. Biol. Chem. 269:232-237) , CXCR5 (Legler y col., (1998) J. Exp.Med 187:655-660) , CXCR6 (Matloubianycol., (2000) Nature mmunol. 1:298-304) , CXXXCR1 (Combadiere y col., (1998) J. Biol. Chem. 273:23799-23804) y XCR1 (Yoshida y col., (1998) J. Biol.

Chem. 273:16551-16554) ) . Vease, por ejemplo, Horuk, (2001) Cytokine Growth Factor Rev. 12:313-335 para una revision de receptores de quimiocinas.

Las secuencias de acidos nucleicos que codifican los receptores de quimiocinas conocidos estan publicamente disponibles de la base de datos GenBank y tienen los siguientes numeros de acceso:

Tabla de accesos de GenBank

CCR1 L10918, L09230, D10925 CCR2 U03905, U80924, D29984, U03882, U80924 CCR3 U28694, U51241, U49727 CCR4 X85740 CCR5 U54994, X91492, U57840 CCR6 U60000, U45984, U68032, Z79782 CCR7 X84702, L31581, L31584, L08176 CCR8 U45983, Z79782, U62556, Y08456 CCR9 U45982 CCR10 U13667 CXCR1 L19591, U11870, X65858, L19592, M68932 CCR2 L19593, M94582, U11869, M73969, M99412 CCR3 X95876, U32674 CXCR4 X71635, D10924, M99293, L01639, L06797 CXCR5 X68149, X68829 CXCR6 U73531 CX3CR1 U20350, U28934 XCR1 L36149

Una funcion de la combinacion de receptor de quimiocina/quimiocina es atraer y activar celulas que participan en una variedad de respuestas inmunitarias (vease, por ejemplo, Yoshiey col., (2001) Adv. mmunol. 78:57; Rollins, (1997) Blood 90:909; Baggiolini, (1998) Nature 392:565; Nagasawa y col., (1996) Nature 382:635) . Dependiendo de la distribucion celular y los patrones de e xpresion/produccion d e est os pares de pr oteinas, la coordinacion d e fenomenos biologicos extremadamente complejos, not ablemente i nmunologicos, p uede l levarse a ca bo ( Horuk, (2001) Cytokine Growth Factor Rev. 12:313-335; Baggiolini, (1998) Nature 392:565-68) . Debido a que multiples receptores de qui miocinas se e xpresan frecuentemente en u n un ico tipo d e celula, y debido a que m uchos receptores... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un receptor de quimiocina quimerica aislada que comprende:

(a) un primer segmento de polipeptido que comprende una secuencia de am inoacidos contigua que se extiende desde el primer residuo del extremo N de un primer receptor de quimiocina hasta al menos el 5 ultimo residuo de la septima helice transmembrana del primer receptor de quimiocina; y (b) un segundosegmento de polipeptidounido a la primera secuencia de polipeptido, comprendiendo la segunda secuencia de polipeptido una secuencia de aminoacidos contigua que comprende toda o una parte del extremo C de un segundo receptor de quimiocina, en el que el receptor de quimiocina quimerica comprende la secuencia de aminoacidos definida en SEC D Nº : 24.

10 2. Un polinucleotido aislado que codifica el receptor de quimiocina quimerica de la reivindicacion 1.

3. El polinucleotido de la reivindicacion 2, en el que la secuencia de polinucleotido se define en SEC D Nº : 23.

4. Una celula huesped que comprende el polinucleotido de la reivindicacion 2 o 3.

5. Un polinucleotido aislado que es complementario al polinucleotido de longitud completa de la reivindicacion 2 o 3.

6. Un vector de ADN que comprende el polinucleotido de la reivindicacion 2 o 3.

15 7. Un procedimiento para producir un receptor de quimiocina quimerica que comprende:

(a) cultivar la celula huesped de la reivindicacion 4 en un medio nutritivo adecuado para producir el receptor de quimiocina quimerica; y

(b) aislar el receptor de quimiocina quimerica de la celula o medio.

 

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