PROCEDIMIENTO PARA OBTENER DERIVADOS DE PIRAZOL ENANTIOMÉRICAMENTE ENRIQUECIDOS.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la hidrólisis enantioselectiva de un éster de fórmula (I),

que comprende hacer reaccionar una mezcla de enantiómeros C4 de ésteres de fórmula (I), o sales de los mismos, con una enzima esterasa en presencia de un disolvente. La invención se refiere además a la transformación de dichos ésteres de fórmula (I) en pirazoles enantioméricamente enriquecidos.

Procedimiento para obtener derivados de pirazol enantioméricamente enriquecidos.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de compuestos intermedios enantioméricamente enriquecidos, en el que la etapa clave es una hidrólisis enantioselectiva de un éster. La invención se refiere además a la transformación de los ésteres enantioméricamente enriquecidos resultantes en derivados de pirazol conocidos útiles para el tratamiento de la psicosis o el dolor.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El documento WO 2006/021463 A1 da a conocer derivados de pirazol, sus síntesis y composiciones farmacéuticas que los comprenden, para el tratamiento y la profilaxis de la psicosis o el dolor. Concretamente, el documento WO 2006/021463 A1 dio a conocer por primera vez una familia de derivados de pirazol con actividad inhibidora sobre el receptor sigma. Cuando dichos derivados de pirazol comprendían un centro quiral en el carbono 4 (por ejemplo compuestos de fórmula (Ia) ) , el documento WO 2006/021463 A1 dio a conocer un procedimiento sintético para su preparación que implicaba una síntesis racémica, la última etapa de la cual comprendía la resolución a través de la HPLC semipreparativa quiral.

carbono 4

R5 N

m

R2 R6

N R4

n R3R1

Compuestos de fórmula (I) en el documento 2006/021463 A1

Puesto que los dos enantiómeros son inhibidores activos del receptor sigma, sería deseable proporcionar un procedimiento sintético alternativo dando acceso a los dos enantiómeros en forma ópticamente pura. Además, sería también deseable proponer un procedimiento que ofreciera rendimientos superiores y que produjera productos intermedios y productos finales en exceso enantiomérico alto a partir de fase temprana en la síntesis. Esta última característica facilitaría la ampliación a escala industrial de cada uno de los enantiómeros.

Rudolph J et al. J. Med. Chem., 2007, 50, 984-1000 y Wickens P et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 4369-4373 dan a conocer la hidrólisis enzimática de un éster etílico del ácido indan-1-il-acético con lipasa PS Amano para dar el correspondiente ácido (S) -indanoacético y el correspondiente éster etílico del ácido (R) -indanoacético.

Bueno AB et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 3344-3348 dan a conocer la resolución de una mezcla racémica de un éster etílico del ácido (2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -acético usando lipasa Amano, obteniendo el isómero dextro del éster y el isómero levo del ácido en un rendimiento del 45% y el 95% de ee para cada enantiómero.

Truppo MD et al., Org. Process Res. Dev., 2006, 10, 592-598 dan a conocer la hidrólisis catalizada por lipasa Amano AK-AF de un éster indol-etílico racémico para dar el enantiómero (S) -ácido y el (R) -éster en el 95% de ee.

Bellur E et al., Tetrahedron 2006, 62, 7132-7139 dan a conocer la resolución cinética mediante la esterasa recombinante Est 56 de (tetrahidrofuran-2-il) acetatos.

Roberts NJ et al., Green Chem., 2004, 6, 475-482 dan a conocer la resolución catalizada mediante lipasa B (Novozyme 435 lipasa) de Candida antarctica del éster metílico del ácido 2, 3, 4, 5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1, 4benzodiazepin-2-acético (SB-235349) para dar el (S) -ácido, y el correspondiente (R) -éster.

Kirschner A et al., Tetrahedron: Asymmetr. 2004, 15, 2871-2874 dan a conocer entre otros, la resolución cinética catalizada por lipasa PS Amano de α-hidroxibutenolidas racémicas para dar los correspondientes enantiómeros dextro del éster y levo del ácido.

Atkins RJ et al., Org. Process Res. Dev., 2003, 7, 663-675 dan a conocer la resolución catalizada por lipasa de SB-235349 racémico para dar los correspondientes isómeros de (S) -ácido y de (R) -éster.

Aunque la resolución enzimática es una vía muy útil para llegar a compuestos quirales, tal como se muestra en los documentos citados, es también una aproximación impredecible que no consigue necesariamente transformaciones enantioselectivas para todos los sustratos.

Existe todavía una necesidad para proporcionar una síntesis mejorada de ambos enantiómeros de un compuesto de formula (I) en el documento WO2006/021463, obteniendo compuestos en alto exceso enantiomérico desde una etapa temprana de la síntesis.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La figura 1 muestra una vista esquemática de la síntesis de compuestos (+) - (R) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-4-[2 (morfolin-4-il) etil]-1-fenil-1H-indazol y (-) - (S) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-4-[2- (morfolin-4-il) etil]-1-fenil-1H-indazol, y las sales de hidrocloruro de los mismos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En sus intentos continuos para proporcionar una ruta alternativa para derivados de pirazol, enantioméricamente enriquecidos, de manera preferible enantioméricamente puros dados a conocer en el documento WO 2006/021463 A1, los inventores han encontrado sorprendentemente que la hidrólisis catalizada por enzimas de los ésteres de fórmula (I) definidos a continuación, abren una ruta alternativa paras los dos enantiómeros de los derivados de pirazol mencionados.

Por tanto, según un primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la hidrólisis enantioselectiva de un éster de fórmula (I) , que comprende hacer reaccionar una mezcla de enantiómeros C4 de ésteres de fórmula (I) , o sales de los mismos, con una enzima esterasa en presencia de un disolvente O

OR7 R2

m

N

R4N

n R3R1

(I)

en la que R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido o, juntos, R3 y R4 forman un anillo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido;

R7 se selecciona del grupo formado por alquilo sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido;

n se selecciona de 0, 1 y 2; y m se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4.

Además, un segundo aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un éster enantiómericamente enriquecido de fórmula (I) , o sales del mismo, un ácido enantiómericamente enriquecido de fórmula (II) , o sales del mismo, o una mezcla de un éster enantiómericamente enriquecido de fórmula (I) y un ácido enantiómericamente enriquecido de fórmula (II)

OO OR7

OH R2 m R2

m

N N

R4

R4N N

n R3

n R3R1 R1

(I) (II) en las que R1, R2, R3, R4, R7, n y m son tal como se definieron anteriormente; que comprende la etapa de hacer reaccionar una mezcla de enantiómeros C4 del éster de fórmula (I) , o sales del mismo, con una enzima esterasa en presencia de un disolvente. El procedimiento de la presente invención proporciona por primera vez ésteres de fórmula (I) y/o ácidos de fórmula (II) enantioméricamente enriquecidos, que se utilizan en su forma racémica en el documento WO 2006/021463 A1. Por consiguiente, un aspecto adicional de la presente invención es un procedimiento para la síntesis de un 10 compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (III) , o una sal del mismo, R5 N R2

m

R6

N

R4N

n R3R1

(III)

en la que R1, R2, R3, R4, n y m son tal...

1. Procedimiento para la hidrólisis enantioselectiva de un éster de fórmula (I) , que comprende hacer reaccionar una mezcla de enantiómeros C4 de ésteres de fórmula (I) , o sales de los mismos, con una enzima esterasa en presencia de un disolvente O

OR7 R2 m

N

R4N

n R3 5 R1

(I)

en la que R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido o, juntos, R3 y R4 forman un anillo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido;

R7 se selecciona del grupo formado por alquilo sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o 20 no sustituido;

n se selecciona de 0, 1 y 2; y m se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4.

2. Procedimiento para la preparación de un éster enantiómericamente enriquecido de fórmula (I) , o sales del mismo, un ácido enantiómericamente enriquecido de fórmula (II) , o sales del mismo, o una mezcla de un 25 éster enantiómericamente enriquecido de fórmula (I) y un ácido enantiómericamente enriquecido de fórmula (II)

O O

OR7

OH R2

m R2 m

N N

R4

R4N

N

n R3

n R3R1 R1

(I) (II)

en las que R1, R2, R3, R4, R7, n y m son tal como se definen en la reivindicación 1;

que comprende la etapa de hacer reaccionar una mezcla de enantiómeros C4 del éster de fórmula (I) , o sales del mismo, con una enzima esterasa en presencia de un disolvente.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la esterasa es una lipasa seleccionada del grupo que consiste en lipasa PS Amano obtenida de Burkholderia cepacia o Novozym 435 obtenida de Candida antarctica.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2, R3 y R4 son hidrógeno.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R7 es un grupo alquilo C1-4.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es un grupo arilo C6-10 sustituido o no sustituido.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que (±) -2- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-15 fenil-1H-indazol-4-il) acetato de etilo se hace reaccionar con una enzima esterasa.

8. Procedimiento para la síntesis de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (III) , o una sal del mismo, R5 N R2

m R6

N

R4N

n R3R1

(III)

en la que R1, R2, R3, R4, n y m son tal como se definen en la reivindicación 1; y R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido o, R5 y R6 juntos forman un heterociclilo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo;

que comprende hacer reaccionar una mezcla de enantiómeros C4 de un éster de fórmula (I) , tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sales del mismo, con una enzima esterasa en presencia de un disolvente, y comprende además transformar el éster enantioméricamente enriquecido de fórmula (I) y/o el ácido enantioméricamente enriquecido de fórmula (II) , o sales de los mismos, obtenidos, en el compuesto de 20 fórmula (III) , o una sal del mismo.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la transformación de dicho éster enantioméricamente enriquecido de fórmula (I) y/o de dicho ácido enantioméricamente enriquecido de fórmula (II) , o sales de los mismos, en el compuesto de fórmula (III) , o una sal del mismo, comprende al menos una de secuencia A, secuencia B, secuencia C o secuencia D, en el que la secuencia A comprende a1) hacer reaccionar dicho ácido enantioméricamente enriquecido de fórmula (II) , o una sal del mismo, con un sistema que activa al ácido en presencia de una amina de fórmula HNR5R6, en la que R5 y R6 son tal como se definen en la reivindicación 8; y 30 a2) reducir el grupo amida resultante para dar amina en presencia de un agente reductor; la secuencia B comprende b1) hidrolizar el grupo éster de dicho éster enantioméricamente enriquecido de fórmula (I) para obtener el correspondiente ácido enantioméricamente enriquecido de fórmula (II) , o una sal del mismo; y 35 las etapas a1) y a2) definidas anteriormente; la secuencia C comprende c1) reducir el grupo éster de dicho éster enantioméricamente enriquecido de fórmula (I) en presencia de un agente reductor para obtener el correspondiente alcohol; c2) activar dicho alcohol en presencia de un reactivo que activa al grupo hidroxilo; y c3) hacer reaccionar el compuesto que resulta de la etapa anterior con una amina de fórmula HNR5R6, en la que R5 y R6 son tal como se definen en la reivindicación 8; y la secuencia D comprende d1) transformar dicho ácido enantioméricamente enriquecido de fórmula (II) , o una sal del mismo, en un éster enantioméricamente enriquecido de fórmula (I) ; y las etapas c1) , c2) y c3) definidas anteriormente.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el reactivo que activa al grupo hidroxilo se selecciona del grupo que consiste en cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo (V) , bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, cloruro de metanosulfonilo con trietilamina y cloruro de 4metilbencenosulfonilo en piridina.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 y 10, en el que el agente reductor se selecciona del grupo que consiste en hidruro de aluminio y litio, hidruro de aluminio y diisobutilo o tetrafluoroborato de trietiloxonio y borohidruro de sodio.

12. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el ácido enantioméricamente enriquecido de fórmula (II) , o una sal del mismo, se transforma en un haluro de acilo.

13. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (IV) , o una sal del mismo, O

R5 N R2

m

R6

N

R4N

n R3 15 R1

(IV)

en la que R1, R2, R3, R4, n y m son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido o, R5 y R6 juntos forman un heterociclilo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo;

que comprende la transformación de un ácido de fórmula (II) O OH R2

m

N

R4N

n R3 25 R1

(II) en la que R1, R2, R3, R4, n y m son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en su correspondiente haluro de acilo en presencia de un promotor de haluro de acilo y una amina de fórmula HNR5R6. 30 14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicho promotor de haluro de acilo es cloruro de oxalilo o SOCl2.

LiAlH4, THF

Morfolina, DMF

HCl-dioxano, acetona HCl-dioxano, acetona HCl Figura 1